[发明专利]一种IOX2的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种IOX2的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域，还涉及通过该法得到的某些中间体。

背景技术

IOX2又名氮-{[1,2-二氢-4-羟基-2-氧-1-苄基-3-喹啉]羰基}甘氨酸，它是一种白色固体，在医学上是缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶的选择性抑制剂。

IOX2的制备是以靛红酸酐为原料，经过苄溴上苄基，然后与丙二酸二乙酯反应由酸酐变为酯，最后再与甘氨酸钠盐形成氨基酸制成。

发明内容

本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。

本发明提供式（4）化合物（IOX2）

本发明提供式（3）化合物

与甘氨酸钠盐反应制备（4）化合物的方法，该方法为（3）化合物与甘氨酸钠盐（当量比为1:1.2）在乙二醇甲醚溶液中加热回流2-6小时，反应完毕后冷却倒入冰水中，加入6N的盐酸酸化，固体洗出即为目标产物，纯度在95%左右，若纯度要求较高可把洗出的固体在乙酸中重结晶即可。

本发明提供式（2）化合物

与丙二酸二乙酯反应制备式（3）化合物的方法，该方法为（2）化合物与丙二酸二乙酯在碱性条件下反应，然后酸化得到式（3）化合物，此反应产物与反应物极性相差不大，TLC检测困难，120℃加热时间长效果好。

本发明提供式（1）化合物

与溴苯反应制备式（2）化合物的方法，该方法为（1）化合物与溴苯在碱性条件下反应，最终产物在甲苯中结晶制得式（2）化合物。

 具体实施方式

实施例1

4.5克氢化钠溶于50毫升干燥的四氢呋喃中，溶液冷却到10℃。把16.3克（0.1摩尔）靛红酸酐溶于50毫升N,N-二乙基乙酰胺中，在10℃时滴入到氢化钠的四氢呋喃溶液中，搅拌半小时，半小时后把溶于17.1克苄溴的250毫升干燥的四氢呋喃滴入到溶液中。室温反应过夜，反应完毕后把溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分离干燥有机相，旋蒸后得到半固体装物质，把此物质加热溶于甲苯后重结晶即的棕色针状晶体12.5克，产率50%左右。

实施例2

取用石油醚洗过的氢化钠1.2克溶于N,N-二甲基乙酰胺中，溶液冷却到5℃。取4.7克乙二酸二乙酯溶于N,N-二甲基乙酰胺中，在5℃下滴入到氢化钠溶液中，反应一小时。反应完毕后，取6.0克化合物2溶于干燥的N,N-二甲基乙酰胺中，滴加到上述溶液中，加热到120℃反应17小时。反应完毕后撤去加热，在冷却过程中加入2.0克乙酸，然后搅拌冷却至室温。把反应液倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯相用盐水洗，旋干然后得到的半固体化合物用少量乙醇洗，即得很好的固体，过滤抽干得化合物3为4.0克，产率在53%左右。

实施例3

取得到的化合物3 4.0克，甘氨酸钠盐1.52克溶于乙二醇甲醚溶液中，加热回流2小时以上，TLC检测反应完毕后冷却倒入冰水中，然后用6 mol/L的盐酸酸化，加入盐酸后有大量固体析出。过滤收集所得固体，抽干得到白色固体IOX2为4.0克，产率在90%左右。如果要求纯度较高可以把得到的白色固体加热溶于乙酸中进行重结晶处理。