[发明专利]一种新型抗肿瘤化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新的一种新型抗肿瘤化合物，即N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺化合物，其制备方法及其用于治疗c-Met-介导的疾病或c-Met-介导的病症，特别是癌症和其它增殖性疾病的用途。

背景技术

癌症是最常见的广泛传播的疾病之一。在2002年，全世界超过440万人被诊断患有乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，并且超过250万人死于这些致病性疾病(Globocan 2002Report，http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm)。仅在美国，预计在2005年有超过125万的新增病例并且有超过500000人死于癌症。这些新增病例中的大多数预计是结肠(～100000)、肺(～170000)、乳腺(～210000)和前列腺(～230000)的癌症。预计在未来十年癌症的发病率和流行率都增加约15％，表现出1.4％的平均增长率。

癌症的发生可以有许多方式，这是它们的治疗很困难的原因之一。一种方式是细胞通过癌蛋白的转化，癌蛋白通过遗传突变来源于正常细胞蛋白质，转化导致这些蛋白质非生理学活化。许多癌蛋白来源的一个家族的蛋白质是酪氨酸激酶(例如，src激酶)，特别是受体酪氨酸激酶(RTKs)。在过去的二十年中，许多方面的研究已经证实受体酪氨酸激酶(RTK)-介导的信号在哺乳动物细胞生长调节中的重要性。近来，临床使用酪氨酸激酶的选择性小分子抑制剂作为抗肿瘤剂已经取得了成果。

c-Met受体也是受体酪氨酸激酶。在二十世纪八十年代初鉴定了其致癌潜能，那时从化学诱导的人骨肉瘤细胞系中分离到突变的Met，所述细胞系含有与其N-端的二聚体化功能域稠合的Met基因的激酶结构域[C.S.Cooper等，Nature 311：29-33(1984)]。

细胞Met蛋白是合成为单链190kd前体的异二聚化跨膜蛋白质[G.A.Rodrigues等，Mol.Cell Biol.11：2962-70(1991)]。该前体在氨基酸残基307之后进行细胞内裂解以形成50kd的α-链和145kd的β-链，二者通过二硫键连接。α-链完全是细胞外的，而β-链可以跨越质膜。β-链由N-末端的sema结构域组成，该结构域与α-链一起调节配体结合。β-链外功能域的剩余部分由半胱氨酸富集结构域和四个免疫球蛋白功能区组成，其随后为跨膜区域和细胞内结构域。细胞内结构域含有近膜域、激酶结构域和C-末端结构域，其调节下游信号。一旦配体结合，诱导受体的二聚化，激酶结构域通过近膜区域(Y1003)、激酶(Y1234和Y1235)的活化环和羧基-末端结构域(Y1349和Y1356)中的酪氨酸自磷酸化步骤的级联活化。磷酸化的Y1349和Y1356包含下游c-Met发信号所需的结合接头蛋白的多底物停靠位点[C.Ponzetto等，Cell 77：261-71(1994)]。c-Met发信号最重要的底物之一是支架(scaffolding)接头蛋白Gab1，其通过异常磷酸酪氨酸结合位点(术语mbs：met结合位点)与Y1349或Y1356结合，导致独特的延长的细胞内信号。另一重要的底物是接头蛋白Grb2。根据细胞环境，这些接头物调节各种细胞内信号途径的活化，例如通过ERK/MAPK、PI3K/Akt、Ras、JNK、STAT、NFκB和β-连环蛋白发信号的那些。

c-Met独特地通过肝细胞生长因子(HGF)(还称为分散因子)及其剪接变体活化，这是其已知的唯一生物学活性配体[L.Naldini等，Oncogene 6：501-4(1991)]。HGF具有独特的结构，其显示与纤溶酶原家族的蛋白水解酶的相似性。它由非酶活性的氨基-末端结构域组成，氨基-末端结构域之后为四个kringle结构域和丝氨酸蛋白酶同源性结构域。与c-Met相似，HGF被合成为非活性单链前体(前-HGF)，非活性单链前体被丝氨酸蛋白酶(例如，纤溶酶原活化剂和凝血因子)细胞外裂解并转化为二硫化物连接的活性α-和β-链异二聚体。HGF以高亲和力结合硫酸类肝素蛋白多糖，这使其保持主要与细胞外基质结合并限制其扩散。晶体结构分析表明HGF形成二聚体，其一旦与c-Met结合即诱导受体的二聚化。