[发明专利]噁二唑衍生物配体及其作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂842的用途

说明书

本申请是中国发明专利申请(申请日：2008年6月5日；申请号：200880019154.8；发明名称：噁二唑衍生物配体及其作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂842的用途)的分案申请。

技术领域

本发明涉及起到谷氨酸受体增效剂作用的新化合物、制备它们的方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

背景技术

亲代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors,mGluR)构成了GTP结合蛋白(G-蛋白)偶联受体的家族，这些受体被谷氨酸活化，且在包括神经可塑性、神经发育和神经变性在内的中枢神经系统的突触活性(synapticactivity)中起着重要的作用。

mGluRs在完整哺乳动物神经元中的活化引起了一种或多种下列的反应：磷脂酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A₂的活化；花生四烯酸释放的增加；以及电压-和配体-门控性离子通道活性的增加或减少。(Schoepp et al.,1993,Trends Pharmacol.Sci.,14:13;Schoepp,1994,Neurochem.Int.,24:439;Pin et al.,1995,Neuropharmacology 34:1;Bordi &Ugolini,1999,Prog.Neurobiol.59:55)。

已鉴定了八种mGluR亚型，基于基本序列相似性、信号转导连接和药理学分布，将这些亚型分为三组。第I组mGluR包括mGluR1和mGluR5，其使磷脂酶C活化，并且产生细胞内钙信号。第II组mGluRs(mGluR2和mGluR3)和第III组mGluRs(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)介导腺苷酸环化酶活性和环腺苷酸水平的抑制作用。对于综述，参见Pin et al.,1999,Eur.J.Pharmacol.，375:277-294。

mGluR家族受体的活性牵涉在哺乳动物CNS中的多种正常过程中，并且为用于治疗多种神经障碍和精神障碍的化合物的重要靶标。mGluRs的活化需要诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制(Bashir et al.,1993,Nature,363:347;Bortolotto et al.,1994,Nature,368:740;Aiba et al.,1994,Cell,79:365;Aiba et al.,1994,Cell,79:377)。mGluRs活化在伤害感受和痛觉缺失中的作用也得到了证明(Meller et al.,1993,Neuroreport,4:879;Bordi &Ugolini,1999,Brain Res.,871:223)。此外，mGluRs的活化已经暗示了在多种其它正常过程中起到调节性作用，这些过程包括突触传递、神经元发育、凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏的中心控制、醒觉、运动控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi,1994,Neuron,13:1031;Pin et al.,1995,Neuropharmacology,参见上文;Knopfel et al.,1995,J.Med.Chem.,38:1417)。

在阐明mGluRs的神经生理学作用时，最新进展已将这些受体确定为治疗急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛障碍的有希望的药物靶标。由于mGluRs的生理学和病理生理学的显著意义，因此需要可以调节mGluR功能的新药和化合物。

发明内容

我们已经确证了调节mGluR功能的一类化合物。在一个方面，本发明提供式I化合物或其药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体或它们的组合：

式I

其中

R¹为卤素或卤代C_1-3烷氧基；

Q为以及

R²为氢或C_1-3烷基。

本发明也提供了制备式I化合物的方法。