[发明专利]一种具有超声和pH双重响应的聚合物囊泡及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料和医学工程领域，涉及一种聚合物囊泡及其制备方法。

背景技术

近年来，随着聚合物合成方法（自由自聚合、阳离子聚合、阴离子聚合、基团转移自由基聚合、原子转移自由基聚合（ATRP）、可逆-加成断裂链转移聚合（RAFT）等和自组装技术的发展，越来越多的智能聚合物囊泡成为了研究热点。

嵌段共聚物由于链段间性能的差异使其各个链段在溶剂中的溶解能力不同，从而使聚合物分子链自组装形成各种形态的组装体，目前发现的聚合物自组装体的形态主要有：球形胶束、棒状胶束、圆盘状胶束、球形囊泡、碗状囊泡、多层囊泡、大复合囊泡、片状、管状、纤维状、树枝状等。其中球形胶束和囊泡最为常见。而聚合物囊泡因其存在空腔结构，在自组装过程中空腔可以包载亲水性药物，而其疏水薄膜则可以承载疏水性药物，且聚合物囊泡水溶液也十分稳定，因此特别适合用作药物载体。

智能聚合物囊泡是指在外界刺激的作用下，聚合物链上的某些特殊链段作出响应性的反应，使自组装形成的聚合物囊泡的形态或尺寸发生变化。外界刺激作用可分为物理作用和化学作用，目前报导的物理刺激作用有：温度、电场、磁场、光（紫外、红外、近红外等）等，而化学刺激则包括pH、氧化还原环境的变化等。然而，这些刺激在药物缓释中或多或少的存在着局限性，例如，目前几乎没有适合的聚合物囊泡可用作温度响应的药物载体；电磁场的作用大多仅限于成像照影；紫外光等对人体有很大的危害；而化学刺激需要额外的化学试剂辅助。超声作用的出现很好的避开了上述外界作用存在的一些缺点，其优点是无创伤性、深穿透能力及能通过调节仪器自身参数实现超声波的可控制性。目前报导的超声触发缓释的载体有脂质体、微乳液、聚电解质微容器、多层胶囊和聚合物胶束等。

中国专利（CN101856537A，公开日2010年10月13日）公开了一种超声介导的黏膜给药系统，通过制剂技术将大量具有声学响应性能的含气囊泡分散于已有的液体型黏膜给药制剂中，超声介导下促使制剂中的药物更快地透过黏膜进入到深层组织和血液循环中，发挥治疗作用。中国专利（CN101618013A，公开日2010年1月6日）公开了一种聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放装置及其释放方法，通过透析法或溶剂蒸发法制备聚合物胶束，超声作用下，聚合物胶束作出响应，使疏水药物释放。超声在可控药物释放中的应用已备受关注，而相对稳定且能包载亲疏水性药物的具有超声响应性聚合物囊泡还未报导。

鉴于超声的无创伤性、深穿透能力及其可控制性等种种优点，且药物超声在临床中的应用日趋成熟，本发明提出并制备了一种结合pH和超声双重响应性的嵌段-无规共聚物。该聚合物通过自组装形成囊泡结构，实验证明其确实具有pH和超声双重响应性。该聚合物囊泡可用作药物载体，在超声作用下，囊泡结构发生改变，使包载的药物迅速释放，而体内不同部位pH值的变化可触发pH响应链段作出响应，达到辅助的效果，该聚合物囊泡在载药技术方面有着很大的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于为克服现有技术中的缺陷而提供一种具有超声和pH双重响应的聚合物囊泡及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

本发明采用原子转移自由基聚合（ATRP）的方法制备得到的两亲性嵌段-无规共聚物为聚乙二醇-嵌段-聚（甲基丙烯酸二乙胺基乙酯-无规-甲基丙烯酸四氢呋喃羟乙酯）[PEO₄₃-b-P（DEA_x-stat-TMA_y）]其中x=15～60;y=15～60。该聚合物在有机溶剂中溶解，而后再逐滴加入2倍的去离子水自主装得到结构规整的空心球结构，其内外表面都附着有舒展的聚乙二醇（PEO）亲水链段，而支撑形成空心球的膜则由聚（甲基丙烯酸二乙胺基乙酯-无规-甲基丙烯酸四氢呋喃羟乙酯）P(DEA_x-stat-TMA_y)疏水链段组成，这样的一个稳定的空心球结构，我们称之为囊泡。而在该囊泡膜上的聚甲基丙烯酸二乙胺基乙酯（PDEA）和聚甲基丙烯酸四氢呋喃羟乙酯（PTMA）链段分别提供pH和超声响应性。

一种聚合物囊泡，为空心球结构，该空心球结构的内外表面均附着有舒展的聚乙二醇（PEO）亲水链段，而支撑形成空心球的膜则由聚（甲基丙烯酸二乙胺基乙酯-无规-甲基丙烯酸四氢呋喃羟乙酯）分子式P(DEA_x-stat-TMA_y)的疏水链段组成，其中x=15～60，y=15～60。

所述的囊泡的粒径为140~500nm。