[发明专利]罗氟司特的制备方法

权利要求书

1.罗氟司特——3-（环丙基甲氧基）-N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（一）取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶，以N,N’-二环己基碳二亚胺为催化剂，进行酰胺反应；其中，4-氨基-3,5-二氯吡啶与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔用量比大于或等于1，N,N’-二环己基碳二亚胺与4-氨基-3,5-二氯吡啶的摩尔用量比大于或等于1；酰胺反应所用溶剂为非质子极性溶剂；

（二）反应完成后，加入N,N’-二环己基脲的不良溶剂,纯化，即得罗氟司特精制品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或/和二氯甲烷；所述N,N’-二环己基脲的不良溶剂为水或/和二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3,5-二氯吡啶以及N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为（0.5~1）：1：(1~3)。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3,5-二氯吡啶以及N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为（0.5~0.8）：1：（1~2）。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（一）的具体操作如下：

（1）取4-氨基-3,5-二氯吡啶加入非质子极性溶剂溶解，加入催化剂N,N’-二环己基碳二亚胺,温度控制在-5~60℃搅拌反应；

（2）取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸溶于非质子极性溶剂中，溶液滴加至步骤（1）的反应液中，室温搅拌，进行缩合反应。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，在室温下搅拌反应。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（一）中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与其非质子极性溶剂的用量比为1：（1.5~20）w/v；4-氨基-3,5-二氯吡啶与其非质子极性溶剂的用量比为1：（1.5~20）w/v。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤（一）中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与其非质子极性溶剂的用量比为1：（3~7）w/v；4-氨基-3,5-二氯吡啶与其非质子极性溶剂的用量比为1：（3~7）w/v。

9.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于：步骤（一）中，所述非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；步骤（二）的具体操作步骤如下：

A、用稀盐酸调节pH至2~3，滤除固体，减压浓缩后，加入二氯甲烷，待固体析出完全，过滤，滤液减压除去二氯甲烷后，以水-乙酸乙酯系统萃取，合并乙酸乙酯层；

B、取乙酸乙酯层，洗至中性，乙酸乙酯层干燥除水，浓缩至干，再加异丙醇搅拌，过滤，所得滤渣即为罗氟司特粗品；

C、将罗氟司特粗品重结晶，即得罗氟司特精制品。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤A、B所述稀盐酸的浓度为1-6mol/L；步骤C中，所述重结晶的操作如下：将罗氟司特粗品溶于丙酮，加入异丙醇，降温析晶，取结晶，干燥，即得罗氟司特精制品。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：步骤C中，罗氟司特粗品在50~70℃下溶于丙酮中，加入丙酮体积0.5-5倍量的异丙醇，降温至0~-15℃析晶。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：异丙醇的用量为丙酮体积的1倍。

13.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于：步骤（一）中，所述非质子溶剂为二氯甲烷；步骤（二）的具体操作步骤如下：

1)过滤，滤液用稀盐酸调节pH至2~3，滤除固体，取水层，减压浓缩后，以水-乙酸乙酯系统萃取，合并乙酸乙酯层；

2)取乙酸乙酯层，洗至中性，乙酸乙酯层干燥除水，浓缩至干，再加异丙醇搅拌，过滤，所得滤渣即为罗氟司特粗品；

3)将罗氟司特粗品重结晶，即得罗氟司特精制品。

14.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）、（2）中，所述非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，且步骤（1）、（2）所用溶剂不相同；

步骤（二）的具体操作步骤如下：

a、用稀盐酸调节pH至2~3，滤除固体，减压浓缩后，待固体析出完全，过滤，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层；

b、取乙酸乙酯层，洗至中性，乙酸乙酯层干燥除水，浓缩至干，再加异丙醇搅拌，过滤，所得滤渣即为罗氟司特粗品；

c、将罗氟司特粗品重结晶，即得罗氟司特精制品。