[发明专利]罗氟司特的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种罗氟司特的新的特制备方法。

背景技术

罗氟司特（Roflumi last），化学名：3-（环丙基甲氧基）-N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰胺，其CAS号为：162401-32-3，结构式如下：

罗氟司特用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD），减少严重COPD急性发作（加重）频率、缓解肺部及气管炎症恶化；它是一种磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，主要表达于与哮喘有关的炎症细胞，包括嗜酸粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞；该药能特异地作用于参与平滑肌收缩的蛋白酶，可防止cAMP降解，从而阻断促炎症反应信号传递，因此具有抗炎活性，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的临床治疗上获得了较好的疗效；同时还能明显延缓呼吸系统症状的恶化，极大地提高患者的生活质量。因此该药市场前景广阔、潜力巨大。

目前，合成罗氟司特的主要路线，是从关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，通过酰氯，在碱作用下与3,5-二氯-4-氨基吡啶缩合成酰胺，得到终产物罗氟司特，收率可达到50%以上，如WO2005026095、WO9501338等。化学反应式如下：

上述方法是罗氟司特的经典合成路线，然而，该方法需要先将3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸进行酰氯化后，再在碱催化条件下与3,5-二氯-4-氨基吡啶缩合反应，其操作步骤较为繁复，同时，酰氯化反应需要加温反应，能耗较高，且酰氯不稳定易水解，制备时要用腐蚀性很强的二氯亚砜，对反应设备有特殊要求，不利于罗氟司特的工业化大生产。

目前，还未见以DCC为催化剂，直接将3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3,5-二氯吡啶合成罗氟司特的报道。

发明内容

鉴于上述缺陷，本发明旨在提供一种操作简便、更适合工业化大生产的罗氟司特制备方法。

本发明提供了罗氟司特——3-（环丙基甲氧基）-N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（一）取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶，以N,N’-二环己基碳二亚胺为催化剂，进行酰胺反应；其中，4-氨基-3,5-二氯吡啶与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔用量比大于或等于1，N,N’-二环己基碳二亚胺与4-氨基-3,5-二氯吡啶的摩尔用量比大于或等于1；酰胺反应所用溶剂为非质子极性溶剂；

（二）反应完成后，加入N,N’-二环己基脲的不良溶剂进行纯化，即得罗氟司特精制品。

该制备方法中，以DCC作为催化剂，无需酰氯化，就能与4-氨基-3,5-二氯吡啶发生酰胺化反应，在保证了罗氟司特高纯度和收率的基础上，有效缩减了罗氟司特的反应步骤。同时，该制备方法中无需采用二氯亚砜作为溶剂，避免了该溶剂的腐蚀性，工业适用性更强；同时，采用适合的催化剂用量、纯化溶剂，可以有效除去DCC的反应副产物DCU，保证产品的高纯度。

进一步地，所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或/和二氯甲烷；所述N,N’-二环己基脲的不良溶剂为水或/和二氯甲烷。

其中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3,5-二氯吡啶以及N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为（0.5~1）：1：(1~3)。

进一步地，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3,5-二氯吡啶以及N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为（0.5~0.8）：1：（1~2）。

其中，步骤（一）的具体操作如下：

（1）取4-氨基-3,5-二氯吡啶加入非质子极性溶剂溶解，加入催化剂N,N’-二环己基碳二亚胺,温度控制在-5~60℃搅拌反应；

（2）取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸溶于非质子极性溶剂中，溶液滴加至步骤（1）的反应液中，室温搅拌，进行缩合反应。

进一步地，步骤（1）中，在室温下搅拌反应。

进一步地，步骤（一）中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与其非质子极性溶剂的用量比为1：（1.5~20）w/v；4-氨基-3,5-二氯吡啶与其非质子极性溶剂的用量比为1：（1.5~20）w/v。

更进一步地，步骤（一）中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与其非质子极性溶剂的用量比为1：（3~7）w/v；4-氨基-3,5-二氯吡啶与其非质子极性溶剂的用量比为1：（3~7）w/v。