[发明专利]一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法

权利要求书

1.一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D₃的合成方法，其特征是包括如下步骤：

（1）酯化：将维生素D₃（1a）和酰氯放入脂溶性溶剂中，在氮气或氩气保护下，在有或没有吡啶条件下、加入有机碱催化剂，在0-50℃温度下，对维生素D₃的羟基进行酯化，得到维生素D₃3-羟基酯（2a）；所述维生素D₃、酰氯、吡啶、有机碱催化剂的摩尔比为1:1.0-1.5:0-10.0:0.1-5.0；

（2）环合：以甲醇为溶剂，按比例将1摩尔维生素D₃3-羟基酯和3-30摩尔NaHCO₃，在40-70℃发生环合反应，形成3,5-环维生素D₃（3a）；

（3）氧化：以二氯甲烷为溶剂，在0-50℃温度下，按比例加入0.1-1.0摩尔的二氧化硒，1.0-3.0摩尔的过氧叔丁醇，0.3-3.0摩尔的吡啶和1摩尔的3,5-环维生素D₃进行氧化反应，得到1α-羟基-3,5-环维生素D₃（5a）；所述过氧叔丁醇是配成3M的过氧叔丁醇甲苯溶液或质量浓度为60%-70%的过氧叔丁醇水溶液加入的；

（4）开环：按比例将1重量份1α-羟基-3,5-环维生素D₃（5a）溶解在3-20重量份的二甲基亚砜和3-20重量份冰醋酸中，在10-70℃温度反应，得到5，6-顺式1α-羟基维生素D₃和5，6-反式1α-羟基维生素D₃的混合物；

（5）光化学异构：按比例将1重量份5，6-顺式1α-羟基维生素D₃和5，6-反式1α-羟基维生素D₃的混合物溶解在20-200重量份甲醇中，加入光敏化剂，在紫外光照下反应0.5-10小时，得到5，6-顺式维生素D₃，即产品1α-羟基维生素D₃；经重结晶后，得1α-羟基维生素D₃针状晶体；

反应式：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、新戊酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征是所述酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述脂溶性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述有机碱催化剂为甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、己胺、环己胺、辛胺、二甲胺、三甲胺、乙二胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺、胍、苯胺、N-甲基苯胺、二苯胺、对甲苯胺、间甲苯胺、邻甲苯胺、二甲氨基吡啶、六亚甲基四胺或苄胺。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征是所述有机碱催化剂为三甲胺、三乙胺或二甲氨基吡啶。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤（1）所述温度为20-30℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述光敏化剂为吖啶、蒽或曙红。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤（3）温度为20-30℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤（4）温度为30-50℃。