[发明专利]一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D3的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种骨质疏松治疗药的合成方法，特别是涉及一种骨质疏松治疗药1α-羟基维生素D₃（阿法骨化醇）的合成方法。

背景技术

维生素D₃是人和动物生长、发育、繁殖、维持生命和保持健康必不可少的一种脂溶性维生素。其主要的生理作用是促进钙磷在肠内的吸收，保证体内钙磷的充分供应，促进骨骼的正常钙化，维持血钙和血磷平衡，临床上用于治疗佝偻病、软骨病和甲状腺机能减退等症。

但是维生素D₃本身并没有生理功能，只有在转化成1α，25-二羟维生素D₃后，才能发挥作用。1α，25-二羟维生素D₃除了已知的调节钙磷代谢功能外，还具有抑制癌细胞转移和淋巴细胞免疫等生物活性，在保持正常的脑功能、改善肌肉强度、调节胶原的生成、促进软骨蛋白聚糖的合成、以及对内分泌系统、免疫系统调节中也发挥着重要作用，这些新的功能引起人们的极大关注。

人体内维生素D₃的来源主要有两个途径：一是皮肤中7-去氢胆固醇（7-DHC）经紫外线照射转化为维生素D₃，二是从鸡蛋、鱼肝油和猪肝等食物中直接摄取。维生素D₃首先在肝脏中转化为25-羟基维生素D₃，后者在肾脏中进一步转化为1α，25-二羟基维生素D₃，1α，25-二羟基维生素D₃随体液进入小肠消化道和骨骼参与钙的吸收和沉积。

人体内含有大量的25-羟化酶，即便在人体肝脏受到损伤的情况下，通常也有足够的能力完成维生素D₃25-羟基化过程。在肾脏中进行的维生素D₃1α-羟基化过程则要复杂的多，肾脏的功能、甲状旁腺激素、雌性激素和雄性激素水平都会对1α-羟化酶的含量产生很大影响。对一些特殊的人群，如肾功能异常、甲状旁腺功能异常以及更年期后的人群，他们体内1α-羟化酶水平低于正常值，不能进行足量的1α-羟基化，仅仅补充维生素D₃根本不能改善他们的缺钙状况，必须服用1α-羟基维生素D₃才能满足他们的健康需要。化学合成的1α-羟基维生素D₃进入体内后，只需经过25-羟基化过程就可以转化为具有生理活性的1α，25-二羟基维生素D₃，避免了维生素D₃在肾脏中进行的受多种因素影响的1α-羟基化过程。

1α-羟基维生素D₃与1α，25-二羟基维生素D₃比较，其合成工艺比较简单，收率较高，成本比较低，更有实用价值。1α-羟基维生素D₃是治疗甲状旁腺功能障碍、肾性骨病和更年期引起的骨质疏松等症的理想药物，近年来的研究还表明它对某些癌症有明显的疗效。1α-羟基维生素D₃的合成一直是药物合成工业中的一个重要课题，研究开发高效的合成方法有着重要的理论和实际意义。

1972年Semmler等人首先以胆酸类似物为原料合成了1α，25-二羟基维生素D₃。但该反应步骤多，其中多步反应较复杂，收率低，产品纯度差。1973年该研究组又报道了以胆固醇为原料，合成了1α-羟基维生素D₃。但该反应收率低，且多步需要住层析分化，所以实际价值不大。整个70年代，科学家探索了多种合成1α-羟基维生素D₃与1α，25-二羟基维生素D₃的方法，有一个共同点，就是先合成关键中间体1α,3β-二羟基或1α,3β,25-三羟基胆甾-5,7-二烯，再经光照异构化得到产品。这些反应，步骤较多，而且光反应条件严格，收率较低。由于维生素D₂和维生素D₃已能大量生产，以D₂和D₃本身为原料直接引入1α－羟基或25－羟基是各研究小组都十分关注的方向。