[发明专利]一种伊伐布雷定的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及通过拆分得到单一光学构型S构型的伊伐布雷定（I）的方法。根据本发明的方法制备而获得的伊伐布雷定（I），可与药学上可接受的酸加成来合成可药用盐。

背景技术

伊伐布雷定（Ivabradine），结构式如式（I）所示，化学名3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂-2-酮及其与药学上可接受的酸的加成盐，尤其是盐酸盐，具有价值极高的药理性能和治疗作用，尤其是对心率减缓的性能，使得这些化合物可用于治疗或预防心肌局部缺血的各种临床症状，如心绞痛、心肌梗塞和伴发的节律紊乱，而且可以用于治疗或预防各种涉及节律紊乱特别是室上性节律紊乱的病状。

伊伐布雷定的盐酸盐，最早由施维雅公司（Servier）研发，其申请的盐酸伊伐布雷定于2005年11月3日获得欧洲医药评审局（EMEA）批准在欧洲27个国家上市，产品名Procoralan，剂型为薄膜衣片，剂量规格：5mg/片和7.5mg/片，用于对β受体阻滞药有禁忌或不能耐受的正常窦性节律的慢性稳定型心绞痛的对症治疗，它通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用，Procoralan选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收缩或心室复极化没有影响。与心绞痛的常用药β阻滞剂不同，Procoralan不引起性功能障碍、因气道收缩和痉挛引起的呼吸系统不良反应以及心动过缓或复发现象。目前人们普遍认为，减慢心率是防治心绞痛的一条重要途径，作为首个纯粹减慢心率的盐酸伊伐布雷定，Procoralan是过去20年内心血管疾病药物治疗中最显著的进展之一，为目前治疗心绞痛开辟了一条前景光明的新途径。欧洲心脏病学会（ESC）的心绞痛治疗指南已推荐稳定性心绞痛患者使用本品。

最早报道有关该化合物制备的专利有EP05348059，其相关专利为US5296482，该专利描述了详细的伊伐布雷定的合成路线，其中后面几步重要反应如下：

从该合成路线可以看出，终产物伊伐布雷定（Ⅰ）的光学纯度依赖于化合物（Ⅳ）的光学纯度，所以作为合成伊伐布雷定（Ⅰ）的重要中间体，化合物（Ⅳ）成为多家公司、学校或科研院所竞相研究合成的对象，方法多涉及到对通式消旋体化合物（Ⅶ）的拆分研究：

其中R为-CH₂NHCH₃，-CN，-COOH或-CH₂NH₂等。

通过拆分通式消旋体化合物（Ⅶ）直接或再进行后续反应，得到化合物（Ⅳ），由于其光学纯度直接影响到终产物伊伐布雷定（Ⅰ）的光学纯度，故其拆分效果至关重要。

通过研究多项拆分专利发现，拆分通式消旋体化合物（Ⅶ）得到的化合物（Ⅳ），用于合成伊伐布雷定（Ⅰ），基本能保证得到较高光学纯度的目标产物，但其中一些专利方法，或仅限实验室操作，放大后极难过滤，影响到实际的拆分效果，不利于工业化；或拆分产物光学纯度不高，导致最终合成的伊伐布雷定（Ⅰ）光学纯度不高；或拆分产物光学纯度很高，但收率很低。

如果对消旋体化合物（Ⅶ）的拆分未能将对映异构体控制在要求的标准范围之内，那么该对映异构体会带到终产物中，影响终产物的光学纯度，据现有技术，尚未发现有效手段能将伊伐布雷定（Ⅰ）中异构体杂质除去，这样势必造成物料的浪费。

鉴于此，研究通过拆分消旋体（Ⅱ）的方法从而以高收率得到高光学纯度的伊伐布雷定（Ⅰ）且能有效控制其光学纯度是十分必要的。

发明内容

为了克服现有技术的不足之处，本发明提供了一种通过对消旋体（Ⅱ）进行拆分，得到手性药物伊伐布雷定（Ⅰ）的制备方法。

本发明人经广泛深入的研究后发现，常用的酸性拆分剂，对于消旋体（Ⅱ）的拆分基本上是无效的：有的不能和消旋体（Ⅱ）在各种溶剂中有效的生成沉淀而分离，如N-乙酰-L-谷氨酸、N-乙酰-D-谷氨酸等；有的虽然能和消旋体（Ⅱ）在特定溶剂中生成沉淀，但却没有选择性，沉淀仍是消旋体，如L-（－）-酒石酸、D-（－）-酒石酸等。