[发明专利]一种合成阿戈美拉汀的新方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体地说，涉及一种抗抑郁药阿戈美拉汀的制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构式为：

由法国Servier公司开发并于2009年首先在欧洲上市。它既是全球首个褪黑素受体的激动剂，同时也是5-HT_2C受体的拮抗剂。阿戈美拉汀具有良好的抗抑郁效果，其起效快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高，为临床治疗MDD提供了新方法，具有很高价值的药理性质。

Andrieux等于1991年在专利EP0447285中首次报导了阿戈美拉汀的制备方法，工艺路线如下所示：

该路线以7-甲氧基-1-四氢萘满酮(式6)为起始原料，在锌存在下通过Reformatsky反应与溴代乙酸乙酯反应，再用P₂O₅进行脱水制得7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基乙酸乙酯(式7)；7在高温下经过硫脱氢异构化得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(式2)；2进一步皂化得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酸(式8)；8与SOCl₂、NH₄OH反应得酰胺(式9)；9再用三氟乙酸酐进行脱水得对应的腈(式10)，Raney-Ni/H₂进行还原得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(式11)，最后与乙酰氯在吡啶存在下生成阿戈美拉汀(式1)。

但该路线难以工业化生产，其主要原因是：反应步骤多；第一步反应工艺不稳定，重复性差，且需要用苯作溶剂；第三步皂化后的混合物难以纯化，需要柱层析；2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(式11)的合成需要高压氢化，在工业生产中难以实现。

专利CN200510071611.6报道的合成方法以7-甲氧基-1-四氢萘满酮(式6)与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈(式12)，继以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催化剂，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(式10)，再经还原、乙酰化共4步反应制得阿戈美拉汀(式1)。但该方法制备(7-甲氧基-1-萘基)乙腈时(式10)，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂和200℃以上的高温，不但产生环境污染和能源消耗，且对人体有极大的危害。

同时，在现有文献报道的合成路线中，2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(式11)是制备阿戈美拉汀所需的关键中间体之一，其大多是由(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(式10)经还原反应得到。如CN200510071623.9利用高压氢化法在雷尼镍催化剂的作用下将(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(式10)还原为(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(式11)，此工艺需使用大量的氢气，对生产设备要求较高，具有一定的危险性，不利于工业化的大生产。

发明内容

为了克服现有技术的不足之处，本发明提供了一种新的阿戈美拉汀的制备方法。该方法所需原料价廉易得；合成路线短、反应步骤少、操作简便；各步反应条件温和，无需特殊设备，各中间体易于分离纯化，适于工业化生产。

本发明采用如下反应路线：

更具体的本发明采用如下技术方案：

一种合成阿戈美拉汀(式1)的方法，包括如下步骤：

a)通过加热，将原料7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯(式2)在金属硼氢化物/路易斯酸/四氢呋喃体系中还原为7-甲氧基-1-萘乙醇(式3)；

其中，金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾，路易斯酸选自三氟化硼溶液、三氯化铝、氯化锌、氯化钙和单质碘。反应温度为回流温度。

b)在二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂的条件下，将步骤a)得到的7-甲氧基-1-萘乙醇(式3)和甲基磺酰氯在室温下反应，得到7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯(式4)；

其中，7-甲氧基-1-萘乙醇(式3)、甲基磺酰氯及三乙胺三者的用量摩尔比为1∶1-3∶1-3。

c)将步骤b)得到的7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯(式4)和叠氮钠以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，加热至50℃-90℃反应5-15小时，得到1-(2-叠氮乙基)-7-甲氧基萘(式5)；

其中，7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯(式4)和叠氮钠的用量摩尔比为1∶1-2。