[发明专利]一种2-氟代富马酸酯(结构式I)及其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及新药研发领域，具体涉及一种2-氟代富马酸二烷基酯(结构式I)及其制备方法和作为免疫抑制剂的应用。 

背景技术

式一： 

富马酸(延胡索酸，式一)是一植物的有效成分，在美国，新西兰，澳大利亚民间被用来治疗粉刺，牛皮癣等皮肤紊乱的疾病。正常情况下，人类的皮肤细胞在阳光照射下会生成富马酸。而牛皮癣病人由于生化缺陷，皮肤细胞中富马酸的合成受阻。 

成立于1983年的德国制药公司FUMAPHARMA，在1994年被批准用富马酸的单乙酯和富马酸二甲酯的盐混合物治疗中度到重度牛皮癣(商品名FUMADERM)。在2006年5月，美国生物制药公司BIOGEN购买了FUMAPHARMA公司及FUMADERM的进一步开发权利，并随后推出富马酸二甲酯(BG-12，式二)临床实验治疗多发性硬化，牛皮癣，和风湿性关节炎。现牛皮癣，风湿性关节炎已进行到二期临床阶段，而治疗多发性硬化已完成三期临床试验，预计明年三月上市。其相关专利为WO-09852549；WO-09949858；WO-00012072；WO-02055066；US-06355676；US-06436992；US-06509376；CN1182844C； 

式二： 

Wesley G.Nigh和John H.Richards报道了氟代富马酸亦可被体内的富马酸水解酶作用(Journal of the American Chemical Society，1969，91(21)，5847-8)。 

Jack Cousseau，还有Herman Gershon报道了氟代富马酸二甲酯，二乙酯，二丙酯，二丁酯的合成(Journal of the Chemical Society，chemical communications，(19)，1493-4，1989；Bulletin de la SocieteChimique de France，910，1986；Journal of Pharmaceutical Sciences，578，67(4)，1978)；John E.Castle和Gunter Haufe分别报道了氟代富马二酸的合成(J.Am.Chem.Soc.，81，2678，1959；TetrahedronLetters 42，5429，2001). 

Herman Gershon在1977年又报道了氟代富马酸二甲酯，二乙酯，二丙酯，二丁酯对于霉菌的抑制作用(Journal of Medicinal Chemistry，606，20(4)，1977；Journal of Pharmaceutical Sciences，578，67(4)，1978).但氟代富马酸的免疫抑制作用尚无人研究。 

发明内容

本发明的目的之一是提供一种氟代富马酸酯(结构式I)。 

本发明的的目的之二是提供一种氟代富马酸酯(结构式I)化合物的制备方法。 

本发明的的目的之三是提供一种氟代富马酸酯(结构式I)化合物用于NF-kB活化抑制剂的新用途。 

本发明的这些以及其它目的将通过下列详细描述和说明来进一步体 现。 

本发明的2-氟代富马酸二烷基酯，其特征在于具有如下的结构式： 

其中：R₁和R₂相同或不同，可以代表直链的、支链的、环状的、饱和或不饱和的C_1-8烷基，这些烷基可以任选地被卤素或C_1-4烷氧基取代。 

较好的是，R₁和R₂相同或不同，可以代表直链的、支链的、环状的、饱和或不饱和的C_3-8烷基，所述的C_3-8烷基除正丙基，正丁基外，这些烷基可以任选地被卤素或C_1-4烷氧基取代。 

本发明的2-氟代富马酸二烷基酯的制备方法，包括以下步骤： 

A、化合物III经酯化反应生成化合物II 

B、化合物II经与氟化钾/水反应生成化合物I