[发明专利]一种含有罗库溴铵的注射剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有罗库溴铵的注射剂及其制备方法。

背景技术

罗库溴铵(rocuronium bromide)是中效非去极化甾醇肌松药，自1989 年动物实验首次证实其具有可靠的神经-肌肉阻滞作用后，文献和临床应用报告相继报道并充分肯定了它的特点，即起效快、体内无蓄积、对心血管系统抑制作用弱、不升高眼内压和颅内压、无类过敏反应、对组胺释放影响小等特点。上述优势己使它成为近20 年来人们一直在寻求的可替代琥珀胆碱的肌肉松弛药。它除了能提供与琥珀胆碱相似的插管条件外，也适用于颅脑手术、眼科急诊手术及肾功能患者的麻醉，成为在临床上具有良好发展前景的药物。

欧洲专利EP 0287150 中公开了它的合成方法租用途。WO0044334 公开了罗库溴铵与其他传统肌松药组成的复方制剂。此外US5767112 、DE19903894 、W005068487 、US2006009485 、US2006058275、US2006052879 等对罗库溴铵的合成工艺优化、纯化等方面进行了探索。

CN200710072193.7 公开一种罗库溴铵的合成方法，此合成路线避开了3位和17 位羟基选择性乙酰化，简化反应后的分离纯化过程。

CN200710201922.9公开了一种工艺简洁、操作便利、收率高、产品质量好的罗库溴铵制备方法。

CN200610054341.2 公布一种罗库溴铵的冻干制剂，通过冻干工艺提高了药物在制备和储存过程中的稳定性。

CN200910177540.6公开了一种稳定的罗库溴铵注射用组合物，其含有治疗有效量的罗库溴铵、EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na、pH值缓冲体系，EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na的加入延缓了制剂在制备和储存过程中罗库溴铵17位酯键的水解，一方面使药液能够耐受热压灭菌过程中的高温，另一方面减少了储存过程中，制剂中罗库溴铵脱乙酰杂质含量的增加。

目前获准上市的罗库溴铵制剂为罗库溴铵注射液，由荷兰N.V.Organon 公司开发，跟据公布的产品说明书，其处方成分为：每mL含罗库溴铵10mg ，醋酸钠2mg，氯化钠3.3mg，醋酸或氢氧化钠调节药液的pH值至4.0。

罗库溴铵的化学结构如下：

其结构中17 位的酯键极易水解，形成脱乙酰基的降解产物(杂质C) ，该杂质是罗库溴铵制剂在制备和储存过程中的水解产物，是制剂产品中需要严格控制的杂质，它反映了药物降解程度。在EP7.0 (欧洲药典〉收载的罗库溴铵及其注射液的质量标准中，对杂质C 进行了严格地控制，规定其限度不大于0.3%。杂质C 的化学结构:

由于罗库溴铵17 位酯键脱乙酰的性质，在制剂的生产和储存过程中，如何延缓药物水解成为制剂技术人员需要考虑的重要问题。

CN200610054341.2 采用冻干工艺提高罗库溴铵在制备和储存过程中的稳定性，但冻干工艺成本高、耗时长，更重要的是，冻干工艺只能采用无菌生产工艺，而不能采用热压灭菌〈终端灭菌〉工艺，无菌保证水平低。

CN200910177540.6公开了通过在制剂处方中加入金属离子螯合剂，EDTA-2Na等可以使处方经受热压灭菌过程中的高温。其原理为溶液中残留的金属离子，会对罗库溴铵结构中17位酯键的水解反应产生催化作用。通过加入金属离子螯合剂除去溶液中的金属离子，使得酯键的水解反应失去金属离子的催化作用，从而减慢了该酯键的降解。但是该方法需在注射液中引入金属离子螯合剂，从而带来了额外的安全性风险。尤其是EDTA-2Na的加入，由于其极强的金属离子螯合作用，会螯合血液中的钙离子，从而引起病人血钙降低，对于低血钙病人尤其不利。

目前按上市处方制备的罗库溴铵注射液，主要是通过控制产品的pH 值来延缓药物的水解。在制备过程中，如果采用热压灭菌工艺，则工艺过程中的高温会造成制剂产品中杂质C 含量明显增加且增加程度不可控，灭菌柜的型号、样品在灭菌柜中的位罩、灭菌温度、灭菌时间对其杂质增加程度均有影响，极易造成注射液中杂质C 的含量超标（超过罗库溴铵注射液药品质量标准所规定的杂质限度)，因此其制备过程中需采用无菌生产工艺，以避免热压灭菌过程中高温造成药物的降解，或者是采用杂质C 含量极低的高纯度罗库溴铵的原料药进行制剂生产，以保证制剂终产品中杂质C 的含量不超标。

因此，现有注射液处方工艺的缺点是:

1)如果采用无菌生产工艺，则无菌保证水平低；