[发明专利]一种磺达肝癸钠的中间体的制备方法

权利要求书

1.一种磺达肝癸钠中间体的制备方法，包括如下步骤：

（1）将N-乙酰基葡糖胺、甲醇、以及用甲醇洗至中性的阳离子交换树脂回流反应，反应结束后过滤树脂，得到化合物D1；

（2）将步骤（1）得到的化合物D1溶于乙腈和苯甲醛二甲缩醛混合溶液中，加入对甲苯磺酸，回流反应，得到D2；

（3）将化合物D2在碱性水溶液中，回流反应，得到化合物D3；

 

（4）将叠氮化钠溶于水，加入甲苯，加入三氟甲磺酸酐，反应结束，进行分液，取有机层用碱性溶液洗涤，直到水层溶液为中性至弱碱性，得溶液1；

向化合物D3的甲醇溶液中加入CuSO₄水溶液，室温下搅拌，慢慢滴加溶液1，控制反应液为弱酸性至中性，反应完全后，加入正丁基胺与过量的三氟甲磺酸反应，反应得到化合物D4；

 

 （5）将化合物D4溶解在甲苯和N-甲基吡咯烷酮的混合溶液中，加入碱和相转移催化剂，室温下逐滴加入苄基氯，反应得到化合物D5；

 

（6）将化合物D5溶于乙腈和水的混合溶液与樟脑磺酸反应，待反应完全后冷却至室温，调节溶液为弱酸性至中性，得到化合物D6；

 

（7）将化合物D6溶于甲苯，加入三乙胺，在室温下滴加苯甲酰氯的甲苯溶液，滴加完毕反应得到化合物D7；

 。

2.如权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（1）反应时间10~70小时，反应温度为50~70℃；所述步骤（2）反应时间为4~7小时，反应温度为80~120℃；所述步骤（3）反应时间为20~70小时，反应温度为60~80℃；所述步骤（4）溶液1的反应时间为2小时，反应温度为0-30℃，化合物D4的反应时间为6~30小时，反应温度为0~30℃；所述步骤（5）反应时间为5~10小时，反应温度为0~50℃；所述步骤（6）反应时间为16~60小时，反应温度为10~80℃；所述步骤（7）反应时间为16~60小时，反应温度为10~80℃。

3.如权利要求2所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（1）反应温度为60度，反应40h；所述步骤（2）反应温度为100度，反应6小时；所述步骤（3）反应时间为反应温度70度，时间45h；所述步骤（4）溶液1的反应时间为2小时，反应温度为25℃，化合物D4的反应时间为18小时，反应温度为15℃；所述步骤（5）反应时间为8小时，反应温度为25℃；所述步骤（6）反应时间为38小时，反应温度为50℃；所述步骤（7）反应时间为38小时，反应温度为50℃。

4.如权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（2）化合物D1与对甲苯磺酸的物质的量比为1:0.5-5；所述步骤（4）化合物D3和三氟甲磺酸酐的物质的量比为1:2-8；所述步骤（5）化合物D4和苄基氯的物质的量之比为1:0.5-3；所述步骤（6）化合物D5与樟脑磺酸物质的量之比为1:0.05-0.2；所述步骤（7）化合物D6与苯甲酰氯的物质的量比为1：0.5-2。

5.如权利要求3所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（2）化合物D1与对甲苯磺酸的物质的量比为1:2.5；所述步骤（4）化合物D3和三氟甲磺酸酐的物质的量比优为1:4；所述步骤（5）化合物D4和苄基氯的物质的量之比为1:1.2；所述步骤（6）化合物D5与樟脑磺酸物质的量之比为1:0.1；所述步骤（7）化合物D6与苯甲酰氯的物质的量比为1: 1.2。

6.如权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（2）乙腈和苯甲醛二甲缩醛的体积比为10:1；所述步骤（5）甲苯和N-甲基吡咯烷酮的体积比为9:1；所述步骤（6）乙腈和水的体积比为5:1。

7.如权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（4）所述制备溶液1的水层溶液pH值为7~9，所述制备化合物D4的反应液pH值为5~7，所述步骤（6）所述溶液pH值为5~7。

8.如权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于所述步骤（1）所述阳离子交换树脂选自H⁺或Na⁺型阳离子交换树脂中的任意一种。