[发明专利]一种磺达肝癸钠的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种磺达肝癸钠的中间体的制备方法。

背景技术

磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium）一种人工合成的硫酸五聚糖的钠盐，是法国Sanofi Winthrop Industrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂，是肝素系列抗凝血药物中最后的全合成产品，CAS号为114870-03-0，中文化学名称为：甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3，6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐。结构式如下：

。

磺达肝癸钠选择性与抗凝血酶结合 后，抗凝血酶的构象发生变化，使抗凝血酶抑制因子Xa的速率提高；通过抑制因子Xa而阻滞凝血酶的生成；一旦通过抗凝血酶发挥抑制因子Xa作用，磺达肝癸钠即与抗凝血酶解 离，又可与其他抗凝血酶分子结合。无血小板减少的副作用，临床应用药品无需监测的优良品种抗凝血药。 目前已在法国、英国、德国、中国和美国等国上市，临床上用于治疗和预防深部静脉血栓栓塞事件的发生。由于磺达肝癸钠无其它肝素类产品由于纯度引起的血小板减少的负作用，使用中无需监测，使用方便，生物利用度100%，半衰期17小时以上。每天仅需一支2.5毫克，因而成为肝素类产品中的首选支柱产品。

然而磺达肝癸钠的合成非常复杂，有50多步反应，生产阶段形成瓶颈，限制了大规模使用。

发明内容

本发明针对现有技术不足，提供了一种磺达肝癸钠中间体的合成方法，从而简化磺达肝癸钠的合成工艺，降低生产成本。

本发明技术方案具体如下：

一种磺达肝癸钠中间体的制备方法，包括如下步骤

（1）将N-乙酰基葡糖胺、甲醇、以及用甲醇洗至中性的阳离子交换树脂回流反应，反应结束后过滤树脂，得到化合物D1；

其中，优选反应条件为：反应时间10~70小时，反应温度为50~70℃，更优选60℃，反应40小时，阳离子树脂为本领域常规使用的类型，优选H⁺或Na⁺型阳离子交换树脂中的任意一种，更优选以PVP-DVB为载体的磺酸型H⁺阳离子交换树脂。阳离子交换树脂的用量优选与N-乙酰基葡糖胺的重量比为1:1。

上述步骤还可以进一步使用甲苯进行重结晶。

（2）将步骤（1）得到的化合物D1溶于乙腈和苯甲醛二甲缩醛混合溶液中，加入对甲苯磺酸，回流反应，得到D2；

其中，优选化合物D1与对甲苯磺酸的物质的量比为1:0.5-5，更优选1:2.5，优选乙腈和苯甲醛二甲缩醛的体积比为10:1，优选反应条件为4~7小时，反应温度为80~120℃，更优选为温度100℃，反应6小时。

上述步骤还可进一步用正己烷进行重结晶，用水除去未反应的D1。

（3）将化合物D2在碱性水溶液中，回流反应，得到化合物D3；

其中，上述碱为无机碱，优选KOH，优选反应条件为反应时间20~70小时，反应温度为60~80℃，更优选反应条件为温度70℃，时间45h。

上述步骤还可以进一步依次使用水和甲基叔丁基醚洗涤化合物D3粗品，进行纯化。

（4）将叠氮化钠溶于水，加入甲苯，加入三氟甲磺酸酐，反应结束，进行分液，取有机层用碱性溶液洗涤，直到水层溶液为中性至弱碱性，优选pH值为7~9，得溶液1；

向化合物D3的甲醇溶液中加入2mol/L CuSO₄水溶液，室温下搅拌，加入溶液1，控制反应液为弱酸性至中性，优选pH值为5~7，反应完全后，加入正丁基胺与过量的三氟甲磺酸反应，反应得到化合物D4；

 

其中，化合物D3和三氟甲磺酸酐的物质的量比优选1:2-8，更优选1:4。

溶液1的反应条件优选反应时间2小时，反应温度0-30℃，更优选为25℃，化合物D4的反应条件优选反应时间6~30小时，反应温度为0~30℃，更优选反应温度15度，时间18小时。

上述步骤可以进一步将化合物D4加入甲苯，蒸干后加入蒸馏水，蒸去三分之二的水，搅拌，抽滤干燥得到纯品。