[发明专利]一种3-卤代-2,5-二氢吡咯类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学品合成技术领域，具体涉及一种3-卤代-2,5-二氢吡咯类化合物的制备方法。 

背景技术

3-卤代-2,5-二氢吡咯类化合物的方法是一类比较新颖的化合物和重要的医药中间体，有着广泛的应用前景。目前未见文献报道关于该类化合物的合成方法。 

发明内容

本发明弥补了这一缺憾，开创性地提供了一种用于通式（Ⅳ）3-卤代-2,5-二氢吡咯类化合物的制备，其通过以通式（Ⅰ）3-吡咯烷酮类化合物为原料，经与水合肼和无水肼反应生成式（Ⅱ）化合物，再与卤化铜反应制得式（Ⅲ）二卤代产物，在碱的作用下消除一份子卤化氢选择性较高地得到目标产物式（Ⅳ）3-卤代-2,5-二氢吡咯类化合物的方法。 

一种通式（Ⅳ）3-卤代-2,5-二氢吡咯类化合物的制备方法，其特征在于通过以通式（Ⅰ）3-吡咯烷酮类化合物为原料，经与水合肼和无水肼反应生成式（Ⅱ）化合物，再与卤化铜反应制得式（Ⅲ）二卤代产物，在碱的作用下消除一分子卤化氢得到目标产物式（Ⅳ）3-卤代-2,5-二氢吡咯类化合物的方法 

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所述通式中R代表甲基、苄基或叔丁氧羰基；X代表氯原子或溴原子。 

所述通式（Ⅰ）类化合物与水合肼和无水肼的摩尔比为1:1:0.5。 

所述式（Ⅱ）类化合物与卤化铜和三乙胺的摩尔比为1:6:3。 

所述式（Ⅲ）类二卤代物与DBU的摩尔比为1:1.1。 

所述利用式（Ⅲ）类二卤代物与DBU在甲苯中回流2～5小时消除一份子卤化氢生成式（Ⅳ）化合物和式（Ⅴ）化合物，式（Ⅳ）化合物和式（Ⅴ）化合物的比例约为90:10。 

本发明开创性地提供了一种制备3-卤代-2,5-二氢吡咯类化合物的方法，弥补了现有技术的缺憾，并且所用方法原料易得反应条件温和，简单易行，反应选择性好、收率高，环境友好。 

具体实施方式

本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：第一步先利用3-吡咯烷酮类化合物与水合肼在乙醇中搅拌1～2小时，浓缩出溶剂后得到3-吡咯烷酮腙类化合物和双3-吡咯烷酮腙类化合物的混合物，经与无水肼作用，使双3-吡咯烷酮腙类化合物转化为3-吡咯烷酮腙类化合物，制备出3-吡咯烷酮腙类化合物，该步收率按100%计算。第二步利用3-吡咯烷酮腙类化合物与卤化铜和三乙胺在无水甲醇中于0℃～-10℃下反应4～8小时，经氨水淬灭，甲苯萃取，有机层经氨水和饱和NaCl水溶液各洗一次，减压蒸馏得3位被两个相应的卤原子取代的2,5-二氢吡咯类化合物，收率70～78%。第三步利用得到的3位被两个卤原子取代的2,5-二氢吡咯类化合物与DBU在甲苯中回流4～6小时消除一份子卤化氢生成式（Ⅳ）化合物和式（Ⅴ）化合物，降至室温后，用0.4mol/L HCl洗至pH值3～4，有机层经饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl溶液各洗一次，经减压精馏纯化得到目标产物3-卤代-2,5-二氢吡咯类化合物的方法。 

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明， 

实施例1  

一种制备3-卤代-2,5-二氢吡咯类化合物的方法，3-氯-1-甲基-2,5-二氢-1H吡咯为例：

化合物N-甲基-3-吡咯烷酮腙的制备：

向一个装有磁力搅拌、温度计的500mL四口瓶内加入26.72 g（75%，0.4 mol）水合肼， 53 mL乙醇，滴加39 .65g（0.4mol）N-甲基-3-吡咯烷酮的乙醇（78mL）溶液，控温20℃～25℃，搅拌2小时后，减压蒸馏出乙醇，补加40 mL甲苯继续减压蒸馏溶剂，得N-甲基-3-吡咯烷酮腙和双N-甲基-3-吡咯烷酮腙的混合物46.15 g，向该混合物中加入3.20g（0.1 mol）无水肼，90℃～100℃下搅拌2小时，降至室温，高真空（-0.095～-0.1MPa）抽出过量的无水肼，得淡黄色液体N-甲基-3-吡咯烷酮腙45.30g，收率按100%计算。

化合物 3,3-二氯-1-甲基吡咯烷的制备：