[发明专利]高选择性氧化二羟甲基吡啶中一个羟甲基的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种高选择性氧化二羟甲基吡啶中一个羟甲基的方法，将多个羟甲基取代的吡啶环选择性氧化一个羟甲基为甲醛基。

背景技术：

在制备一种用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的药物过程中，需要将式II化合物氧化为式I化合物（式中R为羟基保护基团）：

US3700681（实施例1B）记载了一种将式II氧化为式I的方法，用二氧化锰为氧化剂，反应完成后，经过浓缩、硅胶柱层析、重结晶得到收率约20%的目标化合物式I。

然而，该方法有诸多缺陷，不适合工业生产：

1.选择性不强，吡啶环上的两个羟甲基均被氧化，导致副产物过多；

2.收率很低，只有20%；

3.后处理麻烦，因为副产物多，需要用硅胶柱层析、重结晶分离产物，成本高，操作不便；

4.另外，反应后产生的大量锰盐污染环境。

因此，有必要提供一种高选择性氧化羟甲基吡啶为甲醛基吡啶的方法。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种适于工业化大规模生产式I化合物的方法，即找到将式II化合物中6位羟甲基氧化为甲醛基选择性更强、效率更高的方法。

本发明的技术方案是：

一种将式II化合物氧化为式I化合物的方法，其特征是：采用DMP或IBX为氧化剂，原料式II化合物与所述氧化剂的摩尔比为1:1~10，式中R为羟基保护基团。

本发明方法的研究过程如下：

1、选择氧化剂及其用量是影响氧化反应选择性的核心因素

在将羟甲基化合物转变为羰基化合物的氧化反应中，选择性至关重要。而氧化剂及其用量成为影响反应选择性的核心因素。本发明的方法中，所制备的产物式I化合物的R为羟基保护基团，如硅烷基、环烷基或芳香基等。式I和式II中，吡啶环上存在两个羟甲基，对于这种结构，两个羟甲基均可能被氧化，这时就需要特别考虑氧化反应选择性的问题：如何只使右侧的羟甲基被氧化而左侧羟甲基不产生影响。

1）对现有技术中的氧化剂进行了改变

本发明选择了DMP（1,1,1-三乙氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-酮）或IBX（邻-碘酰基苯甲酸），属于高碘试剂，区别于氧气、异丙醇铝、高锰酸钾、二氧化锰、过氧化氢、重铬酸钾、硝酸、次氯酸钠、单质溴、单质碘等氧化剂。其本身性质温和，且不污染环境，可以适用于工业生产。

2）对本方法的氧化剂用量进行了探索研究

而通过实验探索后表明，在原料式II与氧化剂DMP或IBX的摩尔比为1：1~10范围内，能够确保这种选择性。

实验证明：当式II与与所述氧化剂的摩尔比为1：1~7时，能产生更好的效果。

采用1~10倍的DMP或IBX，提高了反应的选择性，表现在更高的收率和更简便的后处理步骤。

2、其它反应条件的研究

1）反应时间

研究表明，本发明的方法中，反应时间可以不特别限定，氧化反应一般进行的较快，并可通过TLC检测到原料不存在后即停止反应，延长反应时间不会对反应产生较大影响。

2）反应温度

反应温度也不需要特别限定。在10℃～150℃下进行可以使反应更好的进行，适当提高反应温度有助于提高反应速度但并不会使副反应明显增加。

3）反应溶剂

本发明的方法中，可以选择常用的有机溶剂作为反应溶剂。如使用苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷或DMSO等溶剂，则可以使氧化剂的选择性得到更好的发挥。

3、后处理方式操作简便，成本低，特别适于工业化批量生产

氧化反应完毕后，产物的分离、后处理采用结晶方式，非常方便，只需要加入疏水溶剂（如乙醚），便可使所需产物结晶，得以分离。而现有技术中需要进行柱层析才能使产物分离，本方法因为选择性好，副产物少，后处理不需要经过柱层析这样费时又高成本的分离方式。

本发明的技术效果是：

1、反应的选择性高。如对于式II具有两个羟甲基的化合物，可以特定地对其右侧的羟甲基进行氧化，而不影响其他的羟甲基。

2、提高了产物收率。本发明的产物收率可以达到50%以上，远高于现有技术中的20%。

3、后处理方便。现有技术中需要进行柱层析才能使产物分离，本发明的后处理不需要经过柱层析，只需要用疏水溶剂（如乙醚）进行结晶即可使产物得以分离。