[发明专利]二肽基肽酶抑制剂的还原胺化制法、中间体及制法有效

申请号：	201210508637.2	申请日：	2012-12-03
公开（公告）号：	CN103848816A	公开（公告）日：	2014-06-11
发明（设计）人：	钟朝斌;王学超;杜勇华;张斌;朱学军;肖桂平;李伯刚;姬建新	申请（专利权）人：	成都地奥制药集团有限公司
主分类号：	C07D403/12	分类号：	C07D403/12;C07D233/32
代理公司：	北京市浩天知识产权代理事务所 11276	代理人：	雒纯丹
地址：	610041 四***	国省代码：	四川;51
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摘要：
搜索关键词：	二肽肽酶抑制剂还原制法中间体
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【权利要求书】：

1.一种式I表示的化合物的制备方法，其中，R₁为芳基、杂芳基和烷基，或者被取代基碳原子数为C1-C8的烷基或烷氧基取代的芳基、杂芳基和烷基，X为碳原子数为C1-C8的亚烷基；

其中，该方法包括如下工序：

1）在有机溶剂中，使式II表示的氯代化合物发生反应得到式III表示的酯化合物，

其中，R₂为碳原子数为1-4的的酰氧基；

2）将式III所示的酯水解，得到式IV表示的醇；

3）将式IV表示的醇用氧化剂氧化，得到式V表示的醛，

其中，X₁为碳原子数为C1-C8的亚烷基基团X的被羟基取代的末端-CH₂-OH形成甲醛基团后其余的碳原子数为C1-C7的亚烷基基团；

4）在还原剂作用下，使式3表示的二肽衍生物的盐与步骤3)中得到的醛反应，

得到式I表示的化合物。

2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其中，所述芳基为苯基或萘基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基，优选选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、苯并呋喃基、和苯并咪唑基；所述取代基为C1-C8的烷氧基；X为碳原子数为C1-C6的亚烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其中，R₁为苯基或萘基，或者被取代基碳原子数为C1-C8的烷基或烷氧基取代的苯基或萘基；X为亚甲基或亚乙基或亚丙基。

4.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其中，R₁为被取代基碳原子数为C1-C8的烷氧基取代的苯基；X为亚甲基或亚乙基或亚丙基。

5.根据权利要求4所述的化合物的制备方法，其中，R₁为被两个或两个以上的碳原子数为C1-C8的烷氧基取代的苯基；X为亚甲基或亚乙基或亚丙基。

6.根据权利要求5所述的化合物的制备方法，其中，R₁为被两个碳原子数为C1-C8的烷氧基分别在3，4位取代的苯基；X为亚甲基或亚乙基。

7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物的制备方法，其中，工序1）中的有机溶剂为DMF和/或DMSO；R₂选自甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基，优选乙酰氧基。

8.根据权利要求7所述的所述的化合物的制备方法，其中，工序1）的反应温度为120-180℃，优选150-160℃。

9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物的制备方法，工序3）中氧化剂为DCC和/或DMSO，催化剂为磷酸、甲基磷酸或三氟乙酸；优选磷酸。

10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物的制备方法，工序4）中还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠和/或三乙酰基氧基硼氢化钠，优选三乙酰基氧基硼氢化钠。

11.式5表示的酯化合物

12.权利要求11所述的化合物的制备方法，其通过式4表示的化合物

与有机酸盐在有机溶剂中反应得到，优选所述有机酸盐选自醋酸盐或丙酸盐，更优选选自醋酸钠、醋酸钾、丙酸钠或丙酸钾。

13.根据权利要求12所述的化合物的制备方法，所述有机溶剂为DMF和/或DMSO。