[发明专利]二肽基肽酶抑制剂的还原胺化制法、中间体及制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二肽基肽酶抑制剂的制备方法，特别涉及二肽基肽酶-4(DPP-IV)的抑制剂(s)-1-(2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷（式1）及药学上可接受盐的制备方法，本发明还涉及用于制备该抑制剂的中间体咪唑烷衍生物的酯、醇和醛中间体以及它们的制备方法。 

背景技术

二肽基肽酶-4的生理作用主要有以下两点：免疫调节作用和血糖调节作用。在血糖调节方面，遗传证据也支持DPP-IV在血糖调控中的基础作用。Fiscder344/CRJ老鼠显示增加GLP-1水平并减小甘油酯的偏差。同样地，在带有DPP-IV基因的定向失活的老鼠身上则显示改善葡萄糖耐量，提高GLP-1、GIP、和胰岛素水平，增加胰岛素的灵敏性，减少了肥胖症的发生。在临床前和临床研究中，用DPP-IV抑制剂也能起到同样的效果。在为期4-52周的研究中，II型糖尿病病人的DPP-IV活性的抑制可减少HbA1C的水平，以及阻碍体重增加，β细胞功能增强，血浆胰高血糖的抑制。 

由于DPP-IV选择性抑制剂优良的特性与糖尿病广阔的市场前景，促进了全球各大制药公司及科研工作者对它的开发力度。到目前为止也有大量的DPP-IV选择性抑制剂被报道。因为DPP-IV能够水解生成甘-脯二肽产物，在早期的研究开发中多以甘-脯二肽为基础的底物类似物为主（如第一代抑制剂DPP-NVP-728和P32/98），随着高通量筛选的发展，发现了多个小分子的先导化合物，再进行结构改造得到了多种结构类型的DPP-IV选择性抑制剂。 

现有的DPP-IV选择性抑制剂主要分为拟肽类（底物类似物类）和非肽类（非底物类似物类）。拟肽类选择性抑制剂均是甘-脯二肽结构修饰而成，基本 结构包括两个部分：①在相当于二肽的第一个氨基酸残基位置(P1，位)有一个能被酶S1口袋识别的脯氨酸或脯氨酸衍生环（如吡烙烷环，噻唑烷环，吡唑环，环戊烷环等等）；②第二个氨基酸残基位置(P2位)具有一个能与Glu205、Glu206形成氢键的碱性氨基。依据在P1位环2位是否具有丝氨酸残基共价结合位点，拟肽类选择性抑制剂可进一步分为两类：一类具有可与DPP-IV上Ser630共价结合的亲电基团，如磷酸酯类、硼酸类、羟胺类和氰基吡咯烷类；另一类则无上述亲电基团，如吡咯烷类。 

DPP-IV选择性抑制剂经过十多年的的发展，已经取得了丰硕的成果，sitagliptin、vildagliptin、alogliptin和saxagliptin陆续在美国和欧洲上市，多个候选品种处于II期和III期临床，另外还有许多活性较好的化合物正在进行临床或临床前的研究。相信不久的将来，会涌现出一批疗效更确切，选择性更强，安全性更好的DPP-IV选择性抑制剂。 

我们在CN200810161373.1专利中详细介绍了有下式结构特点的一系列化合物及其对二肽基肽酶的选择性抑制作用，其中结构式如下的(s)-1-(2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷最理想。然而，该专利申请中的制备方法工业化时存在有很多限制。 

发明内容

申请人之前的专利CN200810161373.1中的如上结构式所示的化合物的制备方法存在收率低、产品纯度低（存在很多难以分离纯化的多取代杂质）和稳定性差，杂质含量高的问题，从而难以工业化制备。 

为了找到CN200810161373.1专利中发现的如上结构式所示的化合物的适宜的工业化制备方法，我们对其合成方法进行了锐意研究，其结果，提出了如下适合工业化制备的如下技术方案。 

第一方面，本发明提供一种式I表示的化合物的制备方法，其中，R₁为芳 基、杂芳基和烷基，或者被取代基碳原子数为C1-C8的烷基或烷氧基取代的芳基、杂芳基和烷基，X为碳原子数为C1-C8的亚烷基； 

其中，该方法包括如下工序： 

1）在有机溶剂中，使式II表示的氯代化合物发生反应得到式III表示的酯化合物， 

其中，R₂为碳原子数为1-4的的酰氧基； 

2）将式III所示的酯水解，得到式IV表示的醇； 

3）将式IV表示的醇用氧化剂氧化，得到式V表示的醛，