[发明专利]二肽基肽酶抑制剂的碘代制法、氯代、碘代中间体及制法

权利要求书

1.一种式I表示的化合物的制备方法，其中，R₁为芳基、杂芳基和烷基，或者被取代基碳原子数为C1-C8的烷基或烷氧基取代的芳基、杂芳基和烷基，X为碳原子数为C1-C8的亚烷基；

其中，该方法包括如下工序：

1）在有机溶剂中，使式II表示的氯代化合物发生碘代反应得到式III表示的碘代化合物，

2）用式3表示的二肽衍生物的盐与式III表示的碘代化合物于有机溶剂中，进行缩合反应，

得到式I表示的化合物。

2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其中，所述芳基为苯基或萘基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基，优选选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、苯并呋喃基、和苯并咪唑基；所述取代基为碳原子数为C1-C8的烷氧基；X为碳原子数为C1-C6的亚烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其中，R₁为苯基或萘基，或者被取代基碳原子数为C1-C8的烷基或烷氧基取代的苯基或萘基；X为亚甲基或亚乙基或亚丙基。

4.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其中，R₁为被取代基碳原子数为C1-C8的烷氧基取代的苯基；X为亚甲基或亚乙基或亚丙基。

5.根据权利要求4所述的化合物的制备方法，其中，R₁为被两个或两个以上的碳原子数为C1-C8的烷氧基取代的苯基；X为亚甲基或亚乙基或亚丙基。

6.根据权利要求5所述的化合物的制备方法，其中，R₁为被两个碳原子数为C1-C8的烷氧基分别在3，4位取代的苯基；X为亚甲基或亚乙基。

7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物制备方法，其中，工序1）中，所述有机溶剂为酮类溶剂或酯类溶剂，优选为无水丙酮或乙酸甲酯；工序2）中，所述有机溶剂为无水乙腈、DMF或DMSO；优选DMF。

8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物的制备方法，其中，工序2）中，所述二肽衍生物的盐是三氟乙酸或盐酸盐，优选盐酸盐。

9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物的制备方法，其中，工序2）中，在无机碱作用下进行缩合反应；优选所述无机碱为碳酸钠或碳酸钾。

10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物的制备方法，其中，工序1）中，在20-100℃下，使式II表示的氯代化合物与碘化物优选无水碘化钠或碘化钾进行碘代反应；工序2）中，在10-100℃，优选在20-40℃进行反应。

11.式4所示的氯代化合物

12.权利要求11所述的氯代化合物的制备方法，其包括如下工序：使式8表示的化合物在有机溶剂中，

发生氯代反应得到式4所示的氯代化合物。

13.根据权利要求12所述的氯代化合物的制备方法，其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、N-甲基吗啉，三氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷。

14.根据权利要求13所述的氯代化合物的制备方法，其中，使式8表示的化合物与磺酰氯发生氯代反应，优选反应在0-10℃进行；所述磺酰氯优选为甲磺酰氯。

15.式5所示的碘代化合物

16.权利要求15所述的碘代化合物的制备方法，其包括如下工序：在有机溶剂中，使式4表示的氯代化合物发生碘代反应得到式5表示的碘代化合物。

17.根据权利要求15或16所述的碘代化合物的制备方法，其中，使式4表示的氯代化合物与碘化物在20-100℃下发生碘代反应而得到式5表示的碘代化合物，所述碘化物优选无水碘化钠或碘化钾。

18.根据权利要求16或17所述的碘代化合物的制备方法，其中，所述有机溶剂为酮类溶剂或酯类溶剂，优选为无水丙酮或乙酸甲酯。