[发明专利]二肽基肽酶抑制剂的碘代制法、氯代、碘代中间体及制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二肽基肽酶-4抑制剂的制备方法，特别涉及二肽基肽酶-4(DPP-IV)的抑制剂(s)-1-(2-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基氨基)乙酰基)-2-氰基吡咯烷（式1）及药学上可接受盐的制备方法，本发明还涉及用于制备该抑制剂的中间体氯代、碘代咪唑烷衍生物以及它们的制备方法。 

背景技术

二肽基肽酶-4(DPP-IV)在体内的生理作用主要有以下两点：免疫调节作用和血糖调节作用。在免疫调节方面，Fischer 344/CRJ老鼠带有失活的DPP-IV变异酶,在卵清蛋白免疫中显视CD4+T淋巴细胞减少，同样地，CD26去除的老鼠显示脾的T淋巴细胞分布变化，并降低了循环中的CD4+NKT淋巴细胞。在进行了免疫接种的老鼠血清中，其IgG，IgG1,IgG2a,和IgE的总水平降低。并伴随有IL-4和IL-2生成的减少、还延缓IFN-β的发肓。在血糖调节方面，遗传证据也支持DPP-IV在血糖调控中的基础作用。Fiscder344/CRJ老鼠显示增加GLP-1水平并减小甘油酯的偏差。同样地，在带有DPP-IV基因的定向失活的老鼠身上则显示改善葡萄糖耐量，提高GLP-1、GIP、和胰岛素水平，增加胰岛素的灵敏性，减少了肥胖症的发生。在临床前和临床研究中，用DPP-IV抑制剂也能起到同样的效果。在为期4-52周的研究中，II型糖尿病病人的DPP-IV活性的抑制可减少HbA1C的水平，以及阻碍体重增加，β细胞功能增强，血浆胰高血糖的抑制。 

由于DPP-IV选择性抑制剂优良的特性与糖尿病广阔的市场前景，促进了全球各大制药公司及科研工作者对它的开发力度。到目前为止也有大量的DPP-IV选择性抑制剂被报道。因为DPP-IV能够水解生成甘-脯二肽产物，在早 期的研究开发中多以甘-脯二肽为基础的底物类似物为主（如第一代抑制剂DPP-NVP-728和P32/98），随着高通量筛选的发展，发现了多个小分子的先导化合物，再进行结构改造得到了多种结构类型的DPP-IV选择性抑制剂。 

现有的DPP-IV选择性抑制剂（见下式）主要分为拟肽类（底物类似物类）和非肽类（非底物类似物类）。 

部分DPP-IV抑制剂 

目前DPP-IV选择性抑制剂经过十多年的的发展，sitagliptin、vildagliptin、alogliptin和saxagliptin等已在国内外上市销售，多个候选品种处于II期和III期临床，另外还有许多活性较好的化合物正在进行临床或临床前的研究。 

发明人在CN200810161373.1专利申请中详细介绍了有下式所示结构特点的一系列化合物及其对二肽基肽酶-4的选择性抑制作用，然而，该专利申请中的制备方法工业化时存在有很多限制。 

发明内容

以往技术（CN200810161373.1中国专利申请）中制备上式所示结构特点的DPP-IV选择性抑制剂化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，存在产率 较低、纯度较低需要专门的提纯步骤来纯化的问题。 

为了解决上述技术问题，本发明人经过一系列研究后，提供了如下技术方案： 

第一方面，本发明提供一种式I表示的化合物的制备方法，其中，R₁为芳基、杂芳基和烷基，或者被取代基碳原子数为C1-C8的烷基或烷氧基取代的芳基、杂芳基和烷基，X为碳原子数为C1-C8的亚烷基； 

其中，该方法包括如下工序： 

1）在有机溶剂中，使式II表示的氯代化合物发生碘代反应得到式III表示的碘代化合物， 

2）用式3表示的二肽衍生物的盐与式III表示的碘代化合物于有机溶剂中，进行缩合反应， 

得到式I表示的化合物。 

如前所述的化合物的制备方法，优选，其中，所述芳基为苯基或萘基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基，优选选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、苯并呋喃基、和苯并咪唑基；所述取代基为碳原子数为C1-C8的烷氧基；X为碳原子数为C1-C6的亚烷基。