[发明专利]高纯度长春西汀的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及经过优化的高纯度长春西汀的制备工艺。

背景技术

长春西汀(Vinpocetine)是从夹竹桃科小蔓长春花中提取的吲哚生物碱长春胺(I)经结构改造所得衍生物。长春西汀具有多种有益于心脑血管、血液循环等系统的药理作用，它可以促进脑部葡萄糖和氧的摄取和利用，增加ATP，减少缺血缺氧时乳酸的生成；防止脑细胞兴奋中毒性死亡(兴奋性氨基酸导致的过度的受体兴奋)；减轻脑缺氧损害，保护神经元；防止脑、肝脏、肌肉组织和其他部位的缺血性损害；减轻衰老性脑功能障碍；促进血管舒张，改善血液循环；提高红细胞的变形能力；增加心输出量和备器官的营养血流；改善血液中脂蛋白构成；提高红细胞的变形能力。临床上已广泛用于缺血性高血压脑病、脑动脉硬化、脑局部缺血、间歇性脑血流供应不足、脑血管痉挛、早期脑动脉内膜炎、脑栓塞、脑血栓形成、眩晕、失语、美尼尔综合征等疾病的治疗，并有改善记忆力、视力和老年听力等作用。

国外专利DE10311850A1报道了以长春胺为原料，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，经氯化亚砜脱水，得到脱水产物，后者再经乙醇钠酯交换反应得到长春西汀。本发明的发明人发现，在上述工艺的脱水反应中，溶剂N-甲基吡咯烷酮不仅价格高，而且不易除去，易残留。同时，反应后所得产物颜色很深，需用活性碳脱色，后处理过程繁琐，其所得中间体纯度也仅为95％，杂质带入下步反应，影响最终产物的纯度和质量。

国外专利US4870178A报道了以长春胺酸为原料，乙腈作溶剂，2-氟-1，3，5-三硝基苯作催化剂，以92％的收率合成得到长春西汀。上述方法收率很高，但催化剂非常难得，较难实现工业化，且用乙腈作溶剂毒性很大，不环保。

中国专利CN102702191、CN102702192披露第一步脱水反应中使用甲苯作溶剂，反应加热，反应后需蒸馏除去，第二步酯交换反应中加入了数倍量的醇钠，反应后需用酸中和。长春西汀在乙酸乙酯中溶解度低，故后处理又要用大量的乙酸乙酯萃取，工艺复杂，后处理繁琐。

中国专利CN1058966、CN102040606用长春胺酸与乙醇酯化，除了使用2-4倍质量的阳离子交换树脂，反应还需加入3-5倍质量的浓硫酸。上述方法使用大量浓硫酸，对设备腐蚀严重，三废较大，造成环境污染较严重，产品后处理过程繁琐，其所得产品纯度也仅有99.0％。

长春胺        长春西汀

发明内容

本发明对长春西汀的合成工艺进行优化改进，选取廉价易得的溶剂和试剂，通过控制原料长春胺的质量标准、反应条件和反应试剂的含水量等因素，显著降低了生产成本，对环境污染小，实验操作简单，产物易分离纯化，产品纯度高达99.8％以上。

本发明以长春胺为原料，经过脱水反应，得到高纯度的脱水甲酯中间体Apovincamin，然后经过酯交换反应生直接成长春西汀(合成路线一)；或者脱水甲酯中间体Apovincamin经碱水解后生成相应的酸，然后将氯化亚砜滴入酸的无水乙醇溶液，酯化反应生成长春西汀(合成路线二)。反应路线如下：

合成路线一：

长春胺(1)    Apovincamin(2)    长春西汀(4)

第一步，以长春胺为原料，以2-5倍量的DMF作溶剂，1.1-2倍当量SOCl₂或三氯氧磷为脱水剂，在0度至室温条件下，反应0.5-5小时，TLC和HPLC跟踪反应，原料消失后，加水淬灭，再加碱中和，析出固体，得脱水甲酯中间体Apovincamin，无需重结晶，可直接用于下步反应。HPLC测定产品纯度99.8％。

第二步，以第一步脱水甲酯Apovincamin为原料，在绝对无水乙醇和乙醇钠溶液中回流反应2-8小时进行酯交换，TLC和HPLC跟踪反应直至原料消失。冷却，析出晶体，得粗品，用乙醇重结晶，得产品长春西汀(Vinpocetine)。

合成路线二：

长春胺(1)    Apovincamin(2)    脱水长春胺酸(3)    长春西汀(4)

第一步，以长春胺为原料，以2-5倍量的DMF作溶剂，1.1-2倍当量SOCl₂或三氯氧磷为脱水剂，在0度至室温条件下，反应0.5-5小时，TLC和HPLC跟踪反应，原料消失后，加水淬灭，再加碱中和，析出固体，得脱水甲酯中间体Apovincamin，无需重结晶，可直接用于下步反应。HPLC测定产品纯度99.8％。