[发明专利]抗菌药物头孢西丁酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种抗菌药物头孢西丁酸的制备方法。

背景技术

头孢西丁酸的化学名称为：(6R，7S)-3-(羟甲基)-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；属于第二代头孢类抗生素，其结构式是为：

该药物中间体由美国Merck公司研制。由于头孢西丁含有7α-甲氧基的结构特点，使其对细菌产生的β-内酰胺酶具有很高的抵抗性，因而对β-内酰胺酶稳定的头孢西丁具有巨大的市场潜力。

目前合成头孢西丁的路线主要有：

1)以头霉素C为原料，先对其羧酸侧链上的氨基进行修饰，然后对其四元环进行修饰。但是这一类反应都存在着工艺繁琐、需要贵金属催化剂等缺点，故一直没有满足工业化大生产的需求。

2)以7-ACA或其衍生物为原料，经过氨基转化、溴化、叠氮化、氢化还原、脱保护等，该方法步骤多、成本高，存在环保和安全隐患。

3)以7-MAC为原料，先修饰7-MAC的C7位氨基侧链，然后修饰C3位上的侧链，这类方法虽然合成步骤较简化，但是7-MAC价贵且不易得到，故一直也没有应用于工业化。

发明内容

本发明的目的为提供一种抗菌药物头孢西丁酸的制备方法，本发明原料成本低，收率高；反应条件温和，粉体结晶性好，合成粉体粒度小；制备过程简单，易于实施，可以减少引入杂质；所需设备简单，更适于大规模生产。

本发明抗菌药物头孢西丁酸的制备方法，步骤如下：

(1)去乙酰7-氨基头孢烷酸的制备

以7-氨基头孢烷酸为原料，在碱性溶液中水解，溶清后搅拌，加入乙酸乙酯后调节pH值，析出晶体，得到化合物Ⅰ；

(2)化合物Ⅱ的制备

化合物Ⅰ与NBS和甲醇钠反应，在化合物Ⅰ的7位引入甲氧基，得到含有化合物Ⅱ混合液；

(3)化合物Ⅲ的制备

化合物Ⅱ与2-噻吩乙酰基化试剂反应，引入噻吩乙酰基后析晶，得到化合物Ⅲ；

(4)头孢西丁的合成

化合物Ⅲ与氨甲氧酰化试剂作用，在化合物Ⅲ的3位引入氨甲酰甲氧基，得到头孢西丁。

其中,

步骤（1）的化学方程式为：

在步骤（1）中，水解搅拌时间为30～60min。

所述步骤（1）中的氢氧化钠溶液浓度为20%～40%。

所述步骤（1）中调节后溶液pH值为2.5～3.5。

步骤（2）的化学方程式为：

在步骤（2）中，化合物Ⅰ与NBS和甲醇钠反应之前，先将去乙酰7-氨基头孢烷酸加入到二氯甲烷和甲醇的混合液搅拌均匀，加入甲磺酸。其中，二氯甲烷和甲醇的体积比为8～12：1。

所述步骤（2）中的化合物Ⅰ与NBS的摩尔比为1：1～2.5；化合物Ⅰ与甲醇钠的摩尔比为1:20～35。

所述步骤（2）中加入甲醇钠以后搅拌反应1～6h。

步骤(3)的化学方程式为：

所述步骤（3）中的2-噻吩乙酰基化试剂为：2-噻吩乙酸、2-噻吩乙酰氯、2-噻吩乙酰溴、2-噻吩乙酸酐、2-噻吩乙酸甲酯或2-噻吩乙酸乙酯。

所述步骤（3）中的化合物Ⅱ混合液与纯化水的体积比为1:2～4。

步骤（4）为将化合物Ⅲ溶于四氢呋喃中，搅拌并降温，滴加冷的氨甲氧酰化试剂，搅拌至充分反应。向反应液中加入的纯化水，充分搅拌，加入乙酸乙酯，过滤得澄清滤液，加8-15%氯化钠溶液，搅拌25-35min。滴加饱和碳酸钠溶液调pH，分出有机相，向水相滴加稀盐酸至pH=1.5～3.0析出白色晶体，得到头孢西丁。

步骤（4）的反应方程是为:

所述步骤（4）中的氨甲氧酰化试剂为氯磺酰基异氰酸酯、溴磺酸基异氰酸酯、氯乙酰基异氰酸酯、三氯乙基异氰酸酯或氯苯基磺酰基异氰酸酯。

所述步骤（4）中的饱和碳酸钠所调pH为6.0～7.0，分出的机相后调节pH值为1.5～3.0。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

(1)该方法原料成本低，收率高；

(2)该方法反应条件温和，粉体结晶性好，合成粉体粒度小；减少引入杂质的机会，不影响产品的纯度；

(3)该方法所需设备简单，反应过程简单，易于实施，更适于大规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1