[发明专利]一种氢溴酸右美沙芬的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种中枢性镇咳药物氢溴酸右美沙芬(Dextromethorphan hydrobromide)的制备方法，属于医药领域。

发明背景：

右美沙芬(Dextromethorphan)是一种中枢性镇咳药物，它的氢溴酸盐常用于药品中。美国食品及药物管理局在1958年批准右美沙芬可不需医生处方而作为镇咳药发售。当时最广泛使用的镇咳药可待因有被滥用的可能性，也可成瘾，右美沙芬在这些方面比可待因有所改善，不易造成物质依赖(身体缺乏某物质即产生生理反应)，长期应用未见耐受性和成瘾性，镇静副作用亦较少。

镇咳药物的有效成分——氢溴酸右美沙芬一水合物具有下式化学结构：

今日药学，2008，18，4，63-64介绍了右美沙芬比较传统的合成路线：

对甲氧基苯乙酸(化合物1)与环己烯乙胺(化合物2)反应制备化合物3，化合物3在三氯氧磷作用下，发生Bischler-Napieralski环化反应，得到不稳定化合物4，产物无需分离，经Raney-Ni催化下常压氢化、氢溴酸酸化得到化合物5，化合物5与甲醛溶液反应，再次经Raney-Ni催化下常压氢化，得到外消旋的N-甲基化产物(±)-7，(±)-7经过D-酒石酸拆分得到手性化合物7，化合物7在75％的磷酸溶液中于130-140℃反应得到化合物10，化合物10在甲苯溶液中，在三甲基苯基氢氧化铵作用下，得到右美沙芬8。

反应过程中两次用到Raney-Ni催化氢化，既不利于后处理操作，也不利于控制成本；化合物7环化过程中在磷酸溶液中进行，高温强酸条件对反应设备有较高要求。本发明旨在对现有路线进行改进，以达到简化操作、降低成本的目的。

发明内容：

本发明的主要目的是提供一种成本低廉、简单易操作的制备中枢性镇咳药物氢溴酸右美沙芬的方法。

本发明的技术方案是：

一种氢溴酸右美沙芬的制备方法，其特征在于，

第一步对甲氧基苯乙酸(化合物1)与环己烯乙胺(化合物2)反应制备化合物3，

反应溶剂优选甲苯、二甲苯；

第二步化合物3在三氯氧磷作用下，发生Bischler-Napieralski环化反应，得到不稳定化合物4，产物无需分离，直接进行还原、氢溴酸酸化得到外消旋化合物5，

其中，还原剂优选硼氢化物，最优选硼氢化钾；

第三步化合物5在R-布洛芬作用下，进行拆分，得到化合物6

第四步化合物6与甲醛溶液反应，经Raney-Ni催化常压氢化，得到N-甲基化产物7

第五步化合物7在路易斯酸作用下，发生环化反应，得到化合物8，化合物8经过氢溴酸酸化，得到氢溴酸右美沙芬的一水合物，即化合物9，

其中，环化反应过程中路易斯酸优选三氯化铝。

本发明的有益效果是提供了一种新颖的制备氢溴酸右美沙芬的方法。该方法较传统的合成路线有三大特点：一是制备八氢异喹啉(化合物5)时用硼氢化钾代替瑞尼镍做还原剂，大大降低了生产成本；二是首次采用R-布洛芬做拆分剂成功地对外消旋化合物八氢异喹啉进行了拆分，收率45.1％，产物手性纯度99.5％；三是采用三氯化铝代替磷酸进行环化得到右美沙芬，反应条件温和，易于后处理。

综上所述，该合成路线具有成本低、反应条件温和、操作简单等优势，因而非常适合工业化生产。

具体实施方式：

实施例1：对甲氧基苯乙酸-(环己烯乙胺乙基)-酰胺的制备(化合物3)

在1000mL三颈瓶中加入100g对甲氧基苯乙酸和300mL二甲苯混合，缓慢加入80g环己烯乙胺(1.1eq.)，剧烈放热，大量固体析出。升温至140～145℃回流分水，升温过程中固体逐渐溶解，反应液呈棕色，回流10～15小时后，无明显水分分出，反应结束。冰水浴降温至5～10℃，析出大量固体，搅拌2～3小时，过滤，少量二甲苯洗涤，干燥后得到140g对甲氧基苯乙酸-(环己烯乙胺乙基)-酰胺，类白色固体，收率85.1％，HPLC检测纯度为98.3％，熔点80～81℃。

实施例2：制备八氢异喹啉(化合物5)