[发明专利]用于治疗神经变性障碍的化合物

说明书

本申请是中国专利申请200680025878.4的分案申请，原申请的申请日是2006年5月16日，发明名称是“用于治疗神经变性障碍的化合物”。

相关申请的交叉参考

本申请要求于2005年5月17日提交的美国临时专利申请系列号60/681,662的优先权，该临时专利申请的全部内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及用于治疗神经变性障碍或减轻神经变性障碍的严重性的药物活性化合物。

背景技术

β淀粉样肽的长形式，特别是Aβ(1-42)在阿尔茨海默病的中心作用已通过多种组织病理学、基因和生化研究确立。见Selkoe，D J，Physiol.Rev.2001，81：741-766，阿尔茨海默病：基因、蛋白、和治疗；和Younkin S G，J Physiol Paris.1998，92：289-92，Aβ42在阿尔茨海默病中的作用。具体地，已发现Aβ(1-42)在大脑中的沉积是阿尔茨海默病所有形式的早期和不变的特征。事实上，这发生在可能是阿尔茨海默病的诊断以前并且在A-β的较短的基本形式——Aβ(1-40)的沉积以前。见Parvathy S等人，Arch Neurol.2001，58：2025-32，在含Abetax-40-、Abetax-42-、和Abetax-43-的淀粉样斑块和认知下降之间的相互关系。Aβ(1-42)在疾病病因学的更进一步的含义来自与早发家族性阿尔茨海默病相关的早老素(γ分泌酶)中的突变一致地导致Aβ(1-42)水平的升高的观察结果。见Ishii K等人，Neurosci Lett.1997，228：17-20，在有外显子9缺失和在PS-1基因中的错义点突变(H163R)的早发家族性阿尔茨海默病大脑中的增加的Aβ42(43)-蚀斑沉积作用。在淀粉样前体蛋白APP中的另外的突变升高了总体Aβ，且在一些情况下仅升高了Aβ(1-42)。见Kosaka T等人，Neurology，48：741-5，βAPP717阿尔茨海默病突变增加了血浆Aβ42(43)末端β淀粉样蛋白的百分数。尽管各种APP突变可能影响Aβ沉积的类型、数量和位置，已发现在脑实质中沉积的占多数的和初始的种类是长Aβ(Mann)。见Mann D M等人，Am J Pathol.1996，148：1257-66，在阿尔茨海默病和遗传性脑出血的情况下斑块中的β淀粉样蛋白Aβ42(43)的占优势的沉积作用与淀粉样前体蛋白基因突变相关。

在Aβ的早期沉积物中，当大多数沉积蛋白是无定型或弥漫性斑块的形式时，事实上所有的Aβ是长形式。见Gravina S A等人，J Biol Chem，270：7013-6，在阿尔茨海默病大脑中的β淀粉样蛋白(Aβ)。用对Aβ40或Aβ42(43)末端形式有特异性的抗体的生化和免疫细胞化学分析；IwatsuboT等人，Am J Pathol.1996，149：1823-30，β淀粉样蛋白的全长形式(1-42(43))和氨基末端修饰的及截短的β淀粉样蛋白42(43)在弥漫性斑块中的沉积；和Roher A E等人，Proc Natl Acad Sci USA.1993，90：10836-40，β淀粉样蛋白(1-42)是脑血管淀粉样沉着物的主要成分：阿尔茨海默病的病理学含义。Aβ(1-42)的这些初始的沉积物之后能够播下Aβ的长形式和短形式两者进一步沉积作用的种子。见Tamaoka A等人，Biochem Biophys ResCommun.1994，205：834-42，β淀粉样蛋白的长尾形式(Aβ1-42/43)作为在阿尔茨海默病大脑沉积物中的种子分子的生化证据。

在表达Aβ的转基因动物中，沉积物伴随着Aβ(1-42)水平的升高，且沉积物的形式与人体疾病中所见的在Aβ(1-42)早期沉积之后沉积Aβ(1-40)相似。见Rockenstein E等人，J Neurosci Res.2001，66：573-82，在突变的APP转基因模型中的成熟β淀粉样蛋白沉积物的早期形成依赖Aβ(1-42)的水平；和Terai K等人，Neuroscience 2001，104：299-310，在表达人体β淀粉样蛋白前体的转基因小鼠中的β淀粉样沉积物与阿尔茨海默病中的那些具有相同的特性。相似的沉积形式和时机见于Aβ表达升高且沉积作用加速的唐氏综合征患者。见Iwatsubo T等人，Ann Neurol.1995，37：294-9，β淀粉样蛋白(Aβ)的沉积作用：在唐氏综合征中Aβ42(43)在Aβ40之前。