[发明专利]含有坦洛新（缓释）和非那雄胺（速释）的复方片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及到含有坦洛新（缓释）和非那雄胺（速释）的复方片剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

盐酸坦洛新：

化学名称：5-[(2R)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐

化学结构式为：

分子式：C20H28N2O5S·HCI 

分子量：444.9。

盐酸坦洛新是新型a1受体阻滞剂，可选择性地阻断膀胱颈、前列腺腺体及被膜的平滑肌a1受体，降低平滑肌张力，降低下尿路阻力，从而改善因前列腺肥大引起的排尿障碍。动物实验证明，盐酸坦洛新可选择性地阻断大鼠、兔的肾上腺素a1受体。其作用比哌唑嗪强12—22倍，比酚妥拉明强45～140倍。对人及动物尿道、膀胱和前列腺的a1受体阻断作用，比哌唑嗪强2.2～98倍，比酚妥拉明强40～320倍。麻醉犬研究显示，盐酸坦洛新可明显降低前列腺部位的压力，但对麻醉大鼠节律性膀胱收缩及膀胱内压力无明显影响。实验证明，盐酸坦洛新吸收良好，主要分布于肝脏和肾脏，大鼠、犬连续21天经口给药未见蓄积性。健康成人口服盐酸坦洛新缓释制剂0.1～0.6mg后7～8小时，血药浓度达峰值，Cmax为5.9±1.0ng/ml，Cmax和AUC均与给药剂量成比例上升。t1/2约9～11.6小时。连续给药4天，血药浓度达稳态。药物主要在肝脏代谢，给药后30小时内尿中原形药物排泄率为12％～24％，连续给药尿排泄率不变。盐酸坦洛新一般无严重不良反应，偶可出现头晕及蹒跚感，多可自愈。极少数人偶可出现皮疹，需停药。少数人有胃肠道不适，饭后服药多可避免。

盐酸坦洛新缓释胶囊是日本山之内制药株式会社研制的第三代的a肾上腺受体拮抗剂，于1993年在日本首次上市，2004年9月，山之内制药株式会宣布增加两个新剂型，即口腔崩解片（0.1mg和0.2mg两个规格）和口服控制吸收缓释片获准上市，同时获准上市的国家还有荷兰。目前该品种原料和制剂国内已有多家获得生产批件，如江苏恒瑞医药股份有限公司的盐酸坦洛新缓释胶囊（国药准字H20050392）、浙江海力生制药有限公司的盐酸坦洛新缓释胶囊（国药准字H20020623）、昆明积大制药有限公司的盐酸坦洛新缓释片（国药准字H20051461）。

非那雄胺：

化学名称：N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺

化学结构式：

分子式：C23H36N2O2

分子量：372.54。

本药物属4-氮甾体激素类化合物，为特异性Ⅱ型5α-还原酶竞争抑制剂，抑制外周睾酮转化为二氢睾酮，可降低血液和前列腺、皮肤等组织中二氢睾酮水平。前列腺的生长发育和良性增生依赖于二氢睾酮，非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生，改善良性前列腺增生的相关临床症状。毒理研究遗传毒性：体外细菌，哺乳动物细胞致突变试验及体外碱性洗脱试验结果均未显示出致突变作用。体外CHO细胞染色体畸变研究中，非那雄胺在450～550μmol浓度下，CHO细胞染色体畸变率轻度增加，该浓度相当于人口服该品5mg后血浆峰浓度的4000～5000倍。体内染色体畸变试验中，小鼠给予非那雄胺250mg/kg/天（按AUC计 相当于人临床推荐日用剂量5mg的228倍 下述所有毒理研究剂量的计算方法相同），染色体畸变率没有升高。本品用于治疗良性前列腺增生，使增大的前列腺缩小，改善尿流以及改善良性前列腺增生带来的症状。非那雄安对雄激素受体无亲和力，不影响血浆内睾酮水平，不良反应小，对正常性生活及性欲无明显影响。非那雄安由美国默沙东公司于90年代研制开发，我国于1994年批准进口此药。目前该品种原料和制剂国内已有多家获得生产批件，获批的剂型有片、胶囊和分散片。

盐酸坦洛新和非那雄胺联合用药已有报导，根据研究两者合并用药对良性前列腺增生症（bengin prostatic hyperplasia，BPH）伴有慢性前列腺炎（CP）取得了较好的治疗效果（见浙江中医药大学学报2011年3月第35卷第2期，非那雄胺联合坦洛新治疗良性前列腺增生症伴慢性前列腺炎疗效观察），还没有盐酸坦洛新和非那雄胺复方制剂上市。尽管有专利报道制备盐酸酸坦洛新和非那雄胺缓释制剂制备方法，但由于并没有临床数据支持，我们并不知道非那雄胺制备成缓释制剂在药理药效上与普通制剂差别在哪，所以本专利解决的是含有坦洛新（缓释）和非那雄胺（速释）的复方片剂及其制备方法。

发明内容