[发明专利]瑞舒伐中间体主链醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，特别涉及瑞舒伐中间体主链醇4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-羟甲基-1-嘧啶的制备方法。 

背景技术

瑞舒伐中间体主链醇4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-羟甲基-1-嘧啶是合成治疗高血压瑞舒伐他汀钙的重要中间体。目前报道的几种路线的合成方法均是先合成制备瑞舒伐中间体主链酯，然后通过二异丁基氢化铝来还原制备瑞舒伐中间体主链醇。现有技术采用的二异丁基氢化铝虽然对瑞舒伐中间体主链酯还原性很好，收率也较高，但是国内生产二异丁基氢化铝的厂家较少，大部分都是从国外进口，成本高昂；其次，反应要求无水无氧，操作比较繁琐；此外，二异丁基氢化铝遇水容易着火，后处理时有大量氢气放出，遇火星容易爆炸，安全隐患明显。 

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种瑞舒伐中间体主链醇的制备方法，以克服现有技术中采用二异丁基氢化铝为还原剂还原瑞舒伐中间体主链酯时存在的缺陷，降低制备成本，简化操作并提高操作安全性。 

为达到上述目的，本发明的技术方案如下： 

一种瑞舒伐中间体主链醇的制备方法，包括如下步骤： 

(1)主链酸 

的制备： 

以异丁酰乙酸酯为起始原料，在反应器中加入氟苯甲醛、尿素、甲醇、氯化亚铜和浓硫酸后加热回流至完全反应，冷却搅拌后，将反应液抽滤、烘干，得产物4； 

以上述步骤得到的所述产物4为原料，在反应器中加入硝酸后，将所述产物4加入反应器中反应，反应结束后将反应液抽滤、烘干，得产物5； 

以上述步骤得到的所述产物5为原料，在反应器中加入碳酸钾、醋酸丁酯后搅拌加热，然后加入对苯磺酰氯继续反应，然后加入N-甲基甲磺酰胺并加热回流，反应结束后加入水、乙酸乙酯，静置、分液后将有机层干燥、旋干、重结晶、抽滤、烘干，得产物6； 

以上述步骤得到的所述产物6为原料，加入甲醇、还原剂及水，加热回流至完全反应，然后浓缩、调PH值、抽滤、烘干，得主链酸产物7； 

(2)主链醇 

的制备： 

以步骤(1)中得到的主链酸产物7为原料，在反应器中加入四氢呋喃、路易斯酸、硼氢化钠进行反应，反应结束后加水并提取后，有机层水洗、干燥、浓缩、重结晶后，得主链醇产物8； 

其制备路线如下： 

其中，式中R为C1～C6的烷基或C6～C12的芳基，路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物、三氯化铈、溴化镁、氯化钴或碘。 

优选的，制备所述步骤(1)中产物5时，硝酸的质量浓度优选为65%，将体系冷却至10℃以下，分批加入产物4时控制体系温度在20℃以下；加毕，加热至25～40℃至反应完全，冷却至0～5℃后加入水，用质量浓度为10～40%的氢氧化钠或氢氧化钾调节PH值。 

优选的，制备所述步骤(1)中产物6时，在室温下加入N-甲基甲磺酰胺。 

优选的，在制备所述步骤(1)中产物7时，反应结束后的浓缩液在冰水浴中优选用浓度为3N的盐酸调节PH至中性。 

优选的，在制备所述步骤(2)中产物8时，在20℃下分批加入硼氢化钠，然后升温至60～90℃进行反应，反应结束后加水淬灭反应，用乙酸乙酯提取两次后得到有机层。 

优选的，所述主链酯产物6经酸解、碱解或氢解后获得所述主链酸产物7。 

优选的，所述酸解采用的试剂为硫酸、盐酸、磷酸或多聚磷酸；所述碱解采用的试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。 

通过上述技术方案，相比现有技术的先制备瑞舒伐中间体主链酯后再 用二异丁基氢化铝还原成瑞舒伐中间体主链醇的方法，本发明提供的先制备瑞舒伐中间体主链酸后，再采用硼氢化钠在路易斯酸催化剂的作用下还原成瑞舒伐中间体主链醇的方法具有如下优点： 

(1)硼氢化钠与路易斯酸的来源方便，成本低廉，有效降低了瑞舒伐中间体主链醇的制备成本； 

(2)硼氢化钠不存在遇水着火或释放氢气等现象，且毒性小，因此操作方便性及安全性均较高。 

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。 

实施例1： 

R为甲基，以异丁酰乙酸甲酯为起始原料制备产物4，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧羰基-3,4-二氢嘧啶酮的制备。