[发明专利]1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物、及其制备方法和应用。 

背景技术

白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。白血病的发生和复发均与白血病干祖细胞的自我复制有关，其具有较强的抗药性及抗免疫性。因此阻止白血病复发的关键就是消除白血病干细胞。人类的急性髓性白血病KG1a细胞具有急性髓性白血病干细胞的特征，是人急性髓性白血病细胞株KG1的变异体，一般用作白血病干细胞的研究。由于化疗和放疗的毒副作用较大，因此，亟待发现一种疗效更好，毒副作用小，特异性强的治疗CML的药物。 

20世纪90年代初，研究人员期望通过RNA途径抑制BCR-ABL融合基因发挥作用，但没能有效治疗CML。随着融合基因结构和表达产物的阐明，研究者把注意力转移到能直接作用于BCR-ABL蛋白的小分子药物的设计和开发上。近年来，开发的一系列BCR-ABL激酶抑制剂对CML有较好的疗效，例如伊马替尼、尼罗替尼等。但目前没有一种药物可以从根本上抑制或者消除白血病干细胞，达到彻底治愈的效果。因此，我们把研究的重心转移到对白血病干细胞的研究上来，希望找到一种能够抑制作用明显甚至彻底消除干细胞的小分子药物。 

由于K562细胞中BCR-ABL基因表达呈阳性，且表达丰度较高，因此本发明采用的活性测试方法为首先将所有1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物对K562细胞进行活性普筛，得到活性较好的化合物在进行以下三种细胞系的活性测试，包括KG1a、MCF-7、HCC1954细胞。目的是希望找到一种能够显著作用于癌症干细胞的潜在性候选药物。 

发明内容

为了寻找能够预防或者治疗白血病的药物，本发明提供了一类1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物，该类化合物具有下列通式(I)： 

其中R₁选自氮杂芳基，R₂选自取代或未取代的芳基、C₁-C₄烷基醇 

本文所述的“C₁-C₄烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链脂肪族链及其异构体，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和叔丁基等。 

本文所用术语“氮杂芳基”优选含有至少一个氮原子的6元芳族基团，实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。 

在一些具体实施例中，本文所述1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物优选选自以下化合物： 

(2-甲基-5-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； 

(2-甲基-5-{4-[3-三氟甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； 

(2-甲基-5-{4-(2-萘基)-基-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； 

(2-甲基-5-{4-[3，4-二甲氧基-苯基]-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； 

(2-甲基-5-{4-[4-甲氧基-苯基]-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-嘧啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； 

(2-甲基-5-{4-[3-甲氧基-苯基]-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-嘧啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； 

(2-甲基-5-{4-甲醇基-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； 

(2-甲基-5-{4-乙醇基-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2- 基)-胺； 

(2-甲基-5-{4-(2-羟基)-乙基-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； 

(2-甲基-5-{4-丁醇基-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； 

(2-甲基-5-{4-[3-三氟甲基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺；