[发明专利]一种替诺福韦单吡呋酯异丙基酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种替诺福韦二吡呋酯有关物质替诺福韦单吡呋酯异丙基酯的制备方法。

背景技术

乙型肝炎仍然是威胁健康的全球性问题。每年约有120万人死于乙型肝炎及其相关疾病，慢性乙肝携带者占全球人口的5％。目前有两种基本方式治疗慢性乙型肝炎，一种是免疫激活治疗如干扰素，另一种是抑制病毒复制药物，如已经上市的阿德福韦酯(代丁)。

替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil)是目前世界公认的抗病毒治疗效果较好的核苷(酸)类逆转酶抑制剂，具有较广的抗病毒作用。包括人体免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)，并具有长效、强效的抗病毒复制和独特的抗耐药性。

替诺福韦二吡呋酯富马酸盐(tenofovir disoproxil fumarate，简称TDF)于2001年被美国FDA批准治疗人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。目前TDF已经是广泛使用的治疗HIV的核苷(酸)类逆转录酶抑制剂之一。其在临床实践中的效果，良好的适用性和合适的剂量均使其成为一线治疗的最流行药物之一。已有临床研究显示，TDF对合并感染HIV及乙型肝炎病毒(HBV)的患者具有较好的疗效。在抗HBV方面，TDF与其他抗病毒药相比，其特点是对临床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐药病毒，目前还没有发现对TDF耐药的变异株。面对各种抗HBV药物日益增加的耐药性，这一特点具有很大的临床价值。

美国药典待审各论中，提到了TDF的有关物质Tenofovir isopropyl isoproxil如式(3)，是TDF质量控制中的关键有机杂质。美国药典药物参考标准集中，把该杂质命名为杂质G。为了在生产和质量控制中提供高纯度的杂质对照品，定向合成出此化合物是十分重要的。目前还没有制备该类化合物的相关文献报道。本发明提供了一种操作简单，成本低的制备高纯度对照品的方法。

发明内容

本发明的目的是寻找一种可行的制备替诺福韦单吡呋酯异丙基酯的方法，是通过两步反应，提供一个操作简单、收率高、纯度理想的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种替诺福韦单吡呋酯异丙基酯(3)的制备方法，其特征在于：在相转移催化剂的存在下，使式(1)的二酸与2-溴丙烷反应生成式(2)，再和L-CH₂OC(O)OCH(CH₃)₂反应，生成式(3)；其中L是一个离去基团例如Cl，然而可以考虑用有机化学亲核取代反应中常用的任何离去基团来代替Cl。具体的离去基团包括卤离子(如Cl、Br和I)。

本发明所述的制备方法，其中式(1)是在相转移催化剂的有机溶剂中，在30-90℃的反应温度下，优选的温度是50-70℃，反应1-12小时生成式(2)，优选的时间为2-4小时；其中式(1)的二酸∶相转移催化剂∶2-溴丙烷的摩尔比为1∶0.05-1∶1-1.5。优选的比例1∶0.05-0.1∶1-1.1。

式(2)是在有机碱的存在下，在一种有机溶剂中，在30-90℃的反应温度下，优选的温度是50-70℃，反应1-12小时生成式(3)，优选的时间为2-4小时；其中式(2)∶L-CH2OC(O)OCH(CH3)2的摩尔比为1∶1-3。

本发明所述的相转移催化剂指的是四丁基氢氧化铵、苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵；所述的有机溶剂指的是N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或1，4-二氧六环。

本发明所述的有机碱指的是三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺；有机溶剂指的是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1，4-二氧六环。

本发明更加优选的制备方法如下：

步骤一：称取一定量的替诺福韦(1)加入到甲醇中，加入相转移催化剂，超声使之溶解，浓缩除掉甲醇后，加入有机溶剂，再加入2-溴丙烷，搅拌升温至30-90℃，反应2-42小时，加入乙酸乙酯，用水洗，饱和氯化钠洗，干燥后减压浓缩后得到中间体式(2)。

步骤二：将中间体(2)溶于有机溶剂中，加入有机碱，L-CH₂OC(O)OCH(CH₃)₂，搅拌升温至30-90℃，反应2-4小时，加入乙酸乙酯，用水洗，饱和氯化钠洗，干燥后减压浓缩，柱层析得到目标产物。

本发明公开的制备替诺福韦单吡呋酯异丙基酯的方法的积极效果在于：