[发明专利]一种依折麦布中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种依折麦布医药中间体3-[(2R,5S) -5-(4-氟苯基)-2-[(S)-(4-氟苯胺基) (4- R氧基苯基)甲基]-5-羟基戊酰基]- (4S)-苯基-2-噁唑烷酮的制备方法。 

背景技术

依折麦布，英文名称Ezetimibe，别名依替米贝，商品名ZETIA，化学名称(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮（结构式VI），CAS登记号163222-33-1，是由Schering-Plough和Merck公司合作研制的一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，具有优异的降血脂效果。依折麦布是通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量。 

  

其中3-[(2R,5S) -5-(4-氟苯基)-2-[(S)-(4-氟苯胺基) (4- R甲氧基苯基)甲基]-5-( 羟基)戊酰基]- (4S)-苯基-2-噁唑烷酮，是合成一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布的重要中间体（化合物I），其结构式如下：

WO2009140932公开了一种制备该中间体的方法，该方法以(S)-3-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-氧基丁基]-4-苯基噁唑烷-2-酮为起始原料，经羰基保护，与4-苯甲氧基羰基氧基苯亚甲基-4-氟苯胺缩合，再去羰基保护，经BH₃/CBS不对称还原得到化合物I，该制备方法需要经过羰基保护和去保护，步骤较长，收率44.7%，造成成本高，并且不对称还原在最后一步，不容易纯化，造成产品的纯度不高，仅为97.3%。

CN1130342公开了一种制备类似中间体的方法，该方法是以(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮（II）和4-羟基苯亚甲基-4-氟苯胺为起始原料，合成的依折麦布中间体羟基保护基为硅烷保护，收率为65%，该方法的后处理复杂，并且由于硅烷保护的不稳定性，产品不容易纯化，部分硅烷保护基容易脱落，需要在后期再次硅烷保护，操作重复。 

发明内容

本发明的一个目的在于针对现有技术的制备方法收率低，纯度低的状况，提供一种收率和纯度明显较高的依折麦布中间体（3-[(2R,5S) -5-(4-氟苯基)-2-[(S)-(4-氟苯胺基) (4- R甲氧基苯基)甲基]-5-( 羟基)戊酰基]- (4S)-苯基-2-噁唑烷酮）（化合物I）的制备方法。 

为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容： 

一种合成依折麦布的中间体的制备方法；其特征在于该方法以化合物II和III为起始原料，在碱存在下的有机溶剂中，在路易斯酸的作用下缩合，反应结束后加酸终止反应，处理后加入析晶溶剂得到化合物I；

其中：R是一个酚保护基团，可以为碳酸酯类保护，如苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基，或芳甲基类保护，如苄基、二苯甲基、三苯甲基、卤素取代的苯甲基、对甲氧苯甲基。

本发明所述化合物II与化合物III的摩尔比为2:1~1:5，反应温度为-50~0℃；本发明所述的路易斯酸选自：四氯化钛、四异丙氧基钛或四氯化钛与四异丙氧基钛的混合物。其中四氯化钛与四异丙氧基钛混合物的摩尔比为10:1～1:2。 

本发明所述的碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉；所述的有机溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；所述的酸选自甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、高氯酸等；所述的析晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。 

本发明更加详细的描述如下： 

本发明医药中间体的化学名称为：3-[(2R,5S) -5-(4-氟苯基)-2-[(S)-(4-氟苯胺基) (4- R甲氧基苯基)甲基]-5-( 羟基)戊酰基]- (4S)-苯基-2-噁唑烷酮，用下述通式I表示：

其中；R是一个酚保护基团，可以为碳酸酯类保护，如苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基，或芳甲基类保护，如苄基、二苯甲基、三苯甲基、卤素取代的苯甲基、对甲氧苯甲基。其制备方法：在碱存在下的有机溶剂中，化合物II与羟基保护的亚胺（化合物III）在路易斯酸的作用下生成化合物I。