[发明专利]一种兼具还原响应性和靶向性的介孔硅纳米药物载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医用材料领域，涉及一种多功能医药纳米载体的构建方法。

背景技术

经过半个多世纪的探索与发展，智能药物控制释放系统在医学领域充分展示了其潜在的应用价值。控释给药也逐渐成为生物医学研究领域的一个重要分支，其横跨了工程技术、组织工程、生物材料与临床医学等多类交叉学科。Robert Langer等开创的微机电给药系统，利用外界远程信号实现系统的体内控制释放。然而，系统释放出来的药物分子不能特异性的识别靶细胞，药物分子大部分分布于正常组织并被正常细胞所摄取；而病变组织中的药物分布较少，造成药物递送效力较低，增加了药物在体内的毒副作用。因此，研究人员都在寻找特定的生物材料作为药物载体，设计更加新型的药物控制释放系统，提高功能药物被病变细胞摄入的效率。

纳米技术的迅速发展为制备并设计新型的智能药物释放系统提供了可能性。纳米粒子和纳米胶囊是指粒径分布在10-100纳米之间的固态胶体粒子，可通过细胞吞噬作用进入细胞体内。因此，研究人员通过整合药物化学和纳米技术，设计新型的纳米控制释放系统，努力提高活性药物分子被细胞摄入的效率。药物分子可以通过物理作用（扩散作用、吸附作用）或化学作用（亲疏水性作用、化学交联作用）粘附在纳米颗粒的表面，形成药物分子/纳米颗粒的复合系统。这类纳米药物控释系统可实现药物的缓释，并提高药物的细胞摄入率。纳米药物控制释放系统的研究是传统药物制剂的进一步深化和发展，属于当今最前沿的研究领域之一。其具有较好的医学应用前景，尤其在抗肿瘤领域已获得了较好的临床效果，该学科已促进了药学、医学、材料、化学、生物、等领域多学科的交叉与融合。

为了促使纳米控制释放系统具有更好的疗效，并减少毒副作用；相关材料科学家、生物学家及临床医生都在共同努力设计一种新型的智能控释系统，使其不仅能特异性识别靶位组织，还能针对病变细胞实行特定信号的定向“爆破”。具体来说，就是其能在特定的时刻，以合适的速率，将所需剂量的药物导入人体所需要的部位，即药物定点、定时、定量地释放，充分的利用了药物的疗效，避免药物积累中毒，减轻药物的毒副作用，达到治愈的目的。

介孔硅纳米材料是一种孔径在2-50nm范围内的材料，其比表面积大（通常为900 g/cm^-3）、表面特性活泼（丰富的-OH），是一种很好的生物相容性药物载体。但是，采用介孔硅纳米材料制备兼具还原响应性和靶向性的药物载体时，需要通过多个工艺步骤来进行表面修饰。目前，在制备介孔硅纳米材料药物载体的领域中，由于工艺的原因，往往还原响应性和靶向性难以兼顾，而且转化率较低，药物的性能不尽人意。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在构建一种兼具细胞特异性靶向性和还原性物质/酶响应性的介孔硅/胶原—乳糖酸多功能复合型控释系统。该方法具有操作简单、成本低廉、通用性强，不需要特殊设备。利用该方法制备的多功能性介孔硅/胶原分子纳米复合材料具有较好的细胞相性；其能被肝癌细胞所特异性识别，并能在细胞内还原响应性酶（谷胱甘肽）的作用下实现定向“爆破”，在抗癌治疗领域具有广阔的临床应用价值。 

为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的， 一种兼具还原响应性和靶向性的介孔硅纳米药物载体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a．制备介孔硅纳米颗粒；

b．采用3-氨基丙基硅烷偶联剂修饰步骤a所得的介孔硅纳米颗粒，获得氨基化介孔硅纳米颗粒；

c．配置丁二酸酐和丙酮的混合液，所述丁二酸酐和丙酮的混合液中丁二酸酐的浓度为1～2 mol/L；将步骤b中获得的氨基化的介孔硅纳米复合材料按重量体积比0.0075～0.015g/mL加入到丙酮中，室温下搅拌3～6 h后，逐滴加入过量的所述丁二酸酐和丙酮的混合液，搅拌18～36 h，洗涤、离心分离、烘干后获得白色粉末状的羧基化的介孔硅纳米材料；

d．采用胱胺分子功能化步骤c所得的羧基化介孔硅纳米颗粒，制备出二硫键修饰的介孔硅纳米颗粒；

e．将药物负载到步骤d所获得的二硫键修饰的介孔硅纳米颗粒内，再采用胶原分子封堵所述二硫键修饰的介孔硅纳米颗粒，制备出介孔硅/胶原分子还原响应性纳米复合系统；

f．采用乳糖酸分子功能化步骤e所得的介孔硅/胶原分子纳米复合系统，制备出兼具细胞特异性靶向性和还原响应性的介孔硅/胶原-乳糖酸多功能复合型纳米药物载体系统。