[发明专利]药物中间体4-甲酰基苯并呋杂的制备

说明书

技术领域

本发明涉及地平类药物中间体的制备方法，更具体地涉及制备伊拉地平和达罗地平中间体4-甲酰基苯并呋杂的新方法。伊拉地平、达罗地平和尼卡地平都是应用于治疗高血压疾病的药物。

技术背景

钙通道拮抗剂能抑制跨膜钙内流及细胞内钙的释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力。临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛，心律失常，充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外，还用于原发性肺动脉高血压，缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等，是一类应用广泛的心血管药物。

尼卡地平是第一个可以静脉给药的二氢吡啶类钙通道拮抗剂，1981年首次在日本上市。其药理学作用主要为抑制血管平滑肌电压依赖型钙通道介导的细胞外钙内流，对心脏平滑肌S型钙通道也具有阻断作用。其降压作用确切，对血管的选择性较高，对心脏的影响轻。尼卡地平在临床上应用多年，大量临床应用资料表明，它对心脑血管疾病疗效显著，对肢体瘫痪的恢复疗效显著，且起效较快，对高血压患者有确切降压作用。

伊拉地平(isradipine)是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其化学名称为4-(4-苯并呋杂基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基-(1-甲基)乙酯。其结构式如下：

伊拉地平是由瑞士山道士(Sandoz)公司研发的，它和尼卡地平一样通过扩张血管，减少周围血管阻力，增加冠脉血流量，改善心肌供氧功能而达到降低血压的目的。伊拉地平属于新一代的抗高血压药物，具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，通过维持或恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运动量，在治疗高血压的同时，对心脏有保护作用。

达罗地平(darodipine)的化学名称是4-(4-苯并呋杂基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯。达罗地平是正在研发中的新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，国外正进行3期临床研究。其结构式如下：

4-甲酰基苯并呋杂是合成药物伊拉地平和达罗地平的关键中间体，其结构式如下：

在专利CH661270、CH661728和DD259400中最早披露了4-甲酰基苯并呋杂制备，其公布的方法是2，1，3-苯并呋杂在丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺的作用下，在4位直接引入甲醛基，制备4-甲酰基苯并呋杂。

此方法涉及到了危险化合物丁基锂的使用，丁基锂遇水遇氧易发生放热反应，高浓度(大于1.0M)丁基锂溶液遇潮湿空气易迅速燃烧，包装容器内的溶剂普遍为低沸点易燃易爆液体，一旦受热膨胀容易导致爆炸；另外该方法需要在-75℃的低温下，隔绝氧气和水分进行反应，不适合规模化的工业生产。

GascoAM、Ermondi G、Fruttero R和Gasco A在文献(European Journal of Medicinal Chemistry1996，31(1)，3-10)中公开了一种4-甲酰基苯并呋杂及其制备方法。该制备方法如下：

具体的操作过程是N-溴代琥珀酸亚胺将4-甲基苯并呋杂中4位甲基溴化后，使用碳酸物(如碳酸钙)将4-溴甲基苯并呋杂水解成为4-羟甲基苯并呋杂。使用二氧化锰进一步氧化得到4-甲酰基苯并呋杂。此制备方法最大的缺点就是需要高质量的活性二氧化锰，否则影响反应产物的质量和收率，而且该制备方法需要进行柱分离提纯，不适合商业化生产。在中国专利申请200810205014(公开号CN101768153A)中公开相似的方法制备4-甲酰基苯并呋杂。

在专利WO2005023787中针对氧化步骤使用活性二氧化锰的缺点，对氧化剂进行了改进，使用氯铬酸吡啶(PCC)氧化4-羟基苯并呋杂制备4-甲酰基苯并呋杂。

这一方法的缺点是使用了氯铬酸吡啶盐，容易对环境造成重金属铬污染，回收处理难度较大，是一种对环境不友好的制备方法。

在中国专利申请20051025267(公开号CN18247233A)公开了一种制备4-甲酰基苯并呋杂的方法，具体路线如下：