[发明专利]6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物晶型发现及制备技术领域，具体涉及一种6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺新晶型及其制备方法。

背景技术

6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺是一种用于预防和治疗病毒感染性疾病、特别是流感病毒感染等的化合物。其结构式如下：

6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺作为RNA聚合酶的抑制剂，是由富山化学创制的，因在美国开展的研究中发现对感染了高致病性H5N1型禽流感病毒的小白鼠发挥了明显的治疗效果，从而推进了将其作为针对包括H5N1型流感在内的流感治疗药物的研发工作。富山化学从2008年1月开始对季节性流感患者实施了6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺临床第Ⅱ期实验，初步确认了这种新结构的RNA聚合酶抑制剂对于人体也有药效；2009年10月，6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺进入Ⅲ期临床；并于2011年3月申请在日本上市，目前正在审批当中。

在WO12043700A1和WO12043696A1中，记载了由富山化学工业株式会社发明的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的钠盐及其葡甲胺盐的水合物及冻干晶体的晶型；在中国专利CN102348458A中，记载了由富山化学工业株式会社发明的含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的片剂和粒状粉剂，但并未报道其制剂晶型；因此本发明人就未报道的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的晶体晶型进行了进一步的研究。

发明内容

本发明旨在提供一种纯度高，收率高，晶型稳定的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺晶型，以及一种工艺简单、易于实施的制备该药物晶型的方法。

本发明的技术方案是：6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的α晶型，其外观为白色或类白色固体，其晶胞参数为α=90°，β=90°，γ=90°，其空间结构为层状排列，分子间由氢键连接。

6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的制备方法是：

(1)溶解：将6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺溶于溶剂中，水浴加热回流溶解；6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺和溶剂的用量为：6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺：溶剂=1:5～1:20g/mL，优选1:10～1:15g/mL；

(2)结晶：溶解后置于温度25～40℃水浴中静置，当开始有晶体析出时，放置于温度-15～0℃下析晶；

(3)过滤干燥：过滤，于温度55～65℃下真空干燥6～8小时；

所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯中的一种。

所述晶体在反射角2θ值11.8-11.9°、20.2-20.3°、22.8-22.9°和27.8-27.9°显示X射线粉末衍射峰。

所述晶体在1264-1266cm^-1、1397-1399cm^-1、1437-1441cm^-1、1670-1673cm^-1、3224-3227cm^-1和3347-3356cm^-1显示红外吸收峰。

本发明的有益效果在于：制得的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型纯度高，收率高，晶型稳定；其制备方法工艺简单、易于实施，收率为90％～95％，纯度≥99.90％。

附图说明

图1是本发明中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的空间结构示意图；

图2是实施例1中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图；

图3是实施例1中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的X射线粉末衍射图；

图4是实施例2中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图；

图5是实施例2中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的X射线粉末衍射图；

图6是实施例3中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图。

图7是实施例3中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的X射线粉末衍射图。

图8是实施例4中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图；

图9是实施例4中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的X射线粉末衍射图；

图10是实施例5中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图；

图11是实施例5中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的X射线粉末衍射图；

图12是实施例6中6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺α晶型的红外吸收光谱图；