[发明专利]一种含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物及其制备方法

权利要求书

1.一种含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物，其特征在于，所述的组合药物由NO供体药物、滑爪蟾素、蒙脱石、防潮剂组成，所述的NO供体药物为β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇。

2.如权利要求1所述的一种含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物，其特征在于，所述的组合药物中各组份含量为：5-40质量份的NO供体药物、4-9质量份的滑爪蟾素、35-70质量份的蒙脱石、5-30质量份的防潮剂。

3.如权利要求2所述的一种含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物，其特征在于，所述的蒙脱石为钠蒙脱石或/和钙蒙脱石；所述的防潮剂为硬脂酰聚甘油酯、乙基纤维素及聚二甲基硅氧烷中的一种或几种。

4.如权利要求3所述的一种含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物，其特征在于，所述的NO供体药物为β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇和化合物A；化合物A与β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的质量比为（0.1-0.3）:1；化合物A结构式如下：

5.如权利要求4所述的一种含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物，其特征在于，所述化合物A的制备方法为：

（1）在反应瓶中加入30mL氯仿和240mmol N-邻羟基苄基-氨乙酸，搅拌下用2wt％的氢氧化钠水溶液调pH为9，加入0.6g Bu₄NBr，加热至42℃，滴加30mL含240mmol四乙酰基-β-D-溴代半乳糖的氯仿溶液并反应4.5h，其间以2wt％的氢氧化钠溶液维持体系pH=9，反应完毕后，分出有机层，用5wt％的氢氧化钠溶液和水洗涤，干燥有机层后除去溶剂，然后加入丙酮，滤去不溶物，将滤液浓缩过柱，用乙酸乙酯洗脱，收集最先流出的色带，得N-邻羟基苄基-氨乙酸四乙酰基-β-D-半乳糖酯；

（2）将240mg Bu₂SnO和190mmol N-邻羟基苄基-氨乙酸四乙酰基-β-D-半乳糖酯加入50ml无水甲醇中，90℃回流2h，得N-邻羟基苄基-氨乙酸-β-D-半乳糖酯；

（3）取110mmol N-邻羟基苄基-氨乙酸-β-D-半乳糖酯，悬浮于含有3.6g甲醇钠的100ml甲醇溶液中，置于高压反应釜中，先通氮气后抽真空，除去体系中的氧气，再通入NO气体，维持压力0.6Mpa，室温反应5天，反应完成后通氮气吹去未反应的NO，过滤，用无水甲醇和乙醚洗涤3次，在真空烘箱中室温真空干燥24小时，得N-邻羟基苄基-N-(二氮烯-1-鎓氧-2-醇钠)-氨乙酸β-D-半乳糖酯；

（4）取90mmol N-邻羟基苄基-N-(二氮烯-1-鎓氧-2-醇钠)-氨乙酸β-D-半乳糖酯，悬浮于50ml DMF的密闭玻璃瓶中，冰水浴搅拌并用针通氮气2小时，以除去反应体系中的氧气，在氮气的保护氛围中，用注射器加入6ml三(2-氯乙基)胺，反应3小时；撤除冰水浴及氮气，升至室温，继续密封搅拌48小时，过滤，用乙醚洗3次，在真空烘箱中室温真空干燥24小时，即得化合物A。

6.如权利要求5所述的一种含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物，其特征在于，所述的N-邻羟基苄基-氨乙酸的制备方法为：在1000mL单口瓶中，加入300mmol乙氨酸，450mL无水乙醇，搅拌使其溶解，然后加入300mmol氢氧化钠，搅拌10min后，分批加入300mmol水杨醛，搅拌2h，TLC跟踪反应，原料消失为反应终点；反应结束后，用冰水浴冷却至6℃，用稀盐酸调pH=6，然后分批加入300mmol四氢硼钠，TLC跟踪反应；反应完全后，用稀盐酸调pH为4，使白色沉淀充分析出，静置，过滤，滤饼分别用水、乙醚洗涤得粗产品，粗产品用100ml乙醇溶解，后加500ml水调极性，进行重结晶，抽滤得N-邻羟基苄基-氨乙酸。

7.如权利要求5所述的一种含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物，其特征在于，所述的四乙酰基-β-D-溴代半乳糖的制备方法为：在装有120mL乙酸酐的三口瓶中，滴加0.4mL高氯酸，35℃并在搅拌下，0.5h内加入300mmol β-D-半乳糖，继续搅拌2h，改为冰水浴冷至5℃后加入5g红磷，然后在20℃并搅拌下滴加9ml溴，反应0.5h后加入8mL冰水，继续反应2h后加入50mL氯仿，然后将此混合物倒入160mL冰水中，抽滤，除去红磷，分出有机层，用饱和碳酸钠溶液洗至pH为6，有机层用无水氯化钙干燥及活性炭脱色，除去溶剂后得白色固体，即为四乙酰基-β-D-溴代半乳糖。