[发明专利]一种含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医学制药工程技术领域，涉及一种含NO供体的组合药物及其制备方法，尤其是一种含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物及其制备方法。

背景技术

一氧化氮(nitric oxide，NO)是一种具有多种生物活性的气体小分子物质。在体内由NO前体物质L-精氨酸在一氧化氮合酶(NOS)的催化下与氧分子作用产生NO和L-胍氨酸。NO普遍存在于脊椎动物的各种细胞，如内皮细胞、巨噬细胞、神经细胞中，是细胞间和细胞内信息传递的重要调节因子，同时还是宿主免疫反应中一种细胞毒性因子。它被证实具有多种生物学活性，这包括调节血管扩张和血流、神经信号传递、信号转导、免疫调制、细胞的氧化还原状态、肝细胞的凋亡及防御微生物等。

一氧化氮供体(NO donor)是指一类能在体内经酶促反应或非酶促反应引入并释放外源性NO的一类前体药物。NO在病理生理过程中具有广泛且重要的作用，随着对NO认识的不断深入，人们对NO供体的研究兴趣也越来越高。在近十几年，许多具有不同生物学特性和治疗潜力的NO供体都已被合成，按其结构类型，常用的大致包括有机硝酸酯类如硝酸甘油(NG)、斯德酮亚胺类如吗多明、亚硝基硫醇类如S-亚硝基卡托普利、NO-供体复合类如NO-阿司匹林(NCX-4061)以及金属-NO配合物类如硝普钠等。但这些传统的NO供体在使用时，一方面，它只在溶液中释放NO，因NO的生物半衰期极短，只有10s左右，一旦生成就会被迅速氧化，导致细胞内的NO很难达到有效浓度；另一方面，NO释放缺乏特异性使其在攻击目的细胞的同时，也可杀伤正常细胞，如促进肝细胞纤维化等。因此，NO供体的组织特异性在NO控释中越来越受到重视。

有文献报道，设计并合成了一个新型的糖基化NO供体化合物β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇，其利用半乳糖连接偶氮烯翁二醇末端氧来保护在水溶液中易自发分解产生NO的偶氮烯翁二醇，此外，更主要的是，由于分子中引入了半乳糖，使其对高表达β-半乳糖苷酶的病菌及肿瘤细胞具有了特异性[李松,陈畅,史艳秋,等.新型NO供体β-Gal-NONOate对C6细胞的抗肿瘤作用.中国生化药物杂志,2007,28(4):217-220]。然而，β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇对环境温度和湿度敏感，仅可于4℃保存10d左右，H⁺也会加速其的降解。若采用单一药物的形式，β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇在外环境存放或在体内的转运时易提前释放出NO，影响所有的器官，有时会产生严重的副作用和并发症，而在NO缺乏的器官却没有达到有效的药物剂量。

现于以上缺陷，合成选择性高、稳定性好的靶向释放NO的供体药物或通过添加其它辅料制成能达到同样目的的NO供体组合药物已经成为当今制药工程领域的热点。

发明内容

基于上述现有技术，本发明提供了一种选择性高、稳定性好的含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物及其制备方法。该组合药物中的β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇由于分子中引入了β-半乳糖，不仅阻滞了偶氮烯翁二醇遇水溶液易自发分解产生NO，而且使其对高表达β-半乳糖苷酶的病菌及肿瘤细胞具有了较好的组织特异性。滑爪蟾素是含21-27个氨基酸残基的碱性阳离子肽，除了自身具有抗菌及抗肿瘤作用之外，还可以作为酸碱缓冲对，减少H⁺对NO供体的影响。蒙脱石是由颗粒极细的含水铝硅酸盐构成的层状矿物，具有很强的吸附力及阳离子交换性能，因此，对呈阳性的β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇及滑爪蟾素有一定吸附能力，从而能够延缓β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的释放。防潮剂的加入，则使得蒙脱石多吸附了一隔水层，避免了NO供体及滑爪蟾素等药物层及直接与水接触，增加组合药物的稳定性。

本发明所述的含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物由NO供体药物、滑爪蟾素、蒙脱石、防潮剂组成。

本发明所述的含β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇的组合药物中各组份含量为：5-40质量份的NO供体药物、4-9质量份的滑爪蟾素、35-70质量份的蒙脱石、5-30质量份的防潮剂。

所述的蒙脱石为钠蒙脱石或/和钙蒙脱石；所述的防潮剂为硬脂酰聚甘油酯、乙基纤维素及聚二甲基硅氧烷中的一种或几种。

所述的NO供体药物为β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇，或者质量比为（0.1-0.3）:1的化合物A与β-半乳糖基化偶氮烯翁二醇。

所述化合物A结构式如下：

所述化合物A的制备方法为：