[发明专利]1,2,3,4-四氢酞嗪类化合物的合成及工艺方法

说明书

I.背景综述 

1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物作为一些医药的重要中间体被用在像杀金黄色葡萄球菌类抗生素和杀菌剂中(Bioorganic & Medicinal Chemistry，2002，vol.10，#5，p.1595-1610)还被用于抗艾滋病病毒(HIV)的新型药物研究治疗中(US5679688A1)作为这一类重要的中间体，使得该类化合物的合成也引起广泛兴趣，是近年来研究热点。一般的合成路线较长，后处理烦琐困难，原料成本高和不易得到(Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)，1981，vol.314，#10，p.880-884)，反应条件苛刻，三废多，污染大(Pharmazie，1994，vol.49，#6，p.419-422和Chemische Berichte，1893，vol.26，p.2213)。因此科研人员仍在不断寻求更为简易、成本较低和后处理方便简单的合成方法。 

本发明的目的是提供一个从简单易得原料甚至有些原料是一些化工生产中产生的副产物作为起始原料再经过较短路线合成1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物、工艺方法。本方法路线短，原料易得，成本较低，三废少，处理简单易于纯化，而且易于工业化生产。 

II.本发明的主要内容 

本发明涉及1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物(如I)用于杀菌剂和抗HIV等新型药物的中间体的合成及工艺方法，其结构式(I)如下图所示。本发明的方法合成路线短，原料易得，易于纯化，成本低，易于工业化。 

其中X为苯环、吡啶环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、萘环等，优先为苯环、1，8-萘环、吡啶-2，3-并环、吡啶-3，4-并环、嘧啶环、吡嗪环；R1和R2分别为氢、C1到C7直链或支链烷基、苯基、吡啶基、苄基，优先为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、苯基、3-吡啶基；R3为氢、卤素、C1到C5直链或支链烷基、烷氧基、硝基、氰基、苯基、含1个到2个取代基(如氨基、酯基、卤素等)的取代苯基、吡啶基、含1个到2个取代基(如氨基、酯基、卤素等)的取代吡啶基、噻吩基；优先为氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、3-吡啶基、噻吩基。 

本发明的典型合成方法反应式如(II)所示，但并不限制本发明的内容。 

合成路线 

合成的方法可进一步描述如下： 

第一步把邻苯二甲酸酐或邻苯二甲酸或吡啶-2，3-二甲酸等邻二甲酸或邻二甲酸酐与水合肼反应得内酰肼，酸酐和水合肼的摩尔比为1∶1.1～1∶1.2，推荐摩尔比1∶1.5，推荐所用溶剂为乙酸、甲酸、乙醇、异丙醇。第二步内酰肼用四氢铝锂、硼烷、硼氢化钠等在甲苯、THF、2-甲基四氢呋喃或二氧六环中还原成目标产品；酰肼和还原剂摩尔比为1∶5～1∶20，推荐摩尔比1∶10，推荐还原剂为四氢锂铝和硼烷等，推荐反应溶剂是THF、2-甲基四氢呋喃等，推荐反应温度25-100度。 

本发明的合成路线方法反应温和，易于控制，易于放大生产，原料易得，产品纯化简单。 

III.发明实例 

实例I 

第一步 

在室温下，将1.2L醋酸加到3L的三口瓶中，依次加入原料邻苯二甲酸酐120.0g (0.81mol1.0eq)和水合肼52.4g(85％水溶液0.81mol 1.0eq)，加完毕后，开始加热到95℃至回流，搅拌3小时后，通过TLC检测反应完全后，冷却至室温，析出大量白色固体，过滤，滤饼用200mL乙酸乙酯进行淋洗，得到125.0g第一步产品酰肼(收率：95.4％)，¹H-NMR(300MHz，d₆-DMSO，ppm)：δ(N-H)＝(11.56，2H，s)，δ(C-H)＝(7.86-7.92，2H，t)，δ(C-H)＝(8.07-8.10，2H，d) 

第二步