[发明专利]一种比马前列素中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种比马前列素中间体的制备方法。 

背景技术

青光眼是一类眼内压(IOP)过高引起视神经损害的眼病，其主要治疗目标是防止高眼压损害视神经导致视力丧失，目前青光眼的治疗旨在降低IOP。比马前列素滴眼液(0.03％bimatoorost，LumiganTM，Allergan公司)是2001年美国FDA批准的局部眼用制剂，含比马前列素0.3 mg/mL，苯扎氯铵0.05mg/mL，pH值6.8～7.8，属于合成的前列酰胺F_2α衍生物。其降IOP的作用很强且为长效，临床上主要用于治疗慢开角型青光眼(POAG)和高眼压症(OHT)。比马前列素的化学名是(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[1E，3S]-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊烷基]-5-N-乙基庚酰胺，分子式是C₂₅H₃₇NO₄ ，其化学结构式见式1。2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯是制备比马前列素的关键中间体，其化学结构式见式2。 

  

式1   比马前列素结构式

式2  2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯

公开文献Chinese Journal of Pharmaceuticals 1999，30(9)，418-419介绍了一种2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的合成方法。其特点是，室温下甲基膦酸二甲酯（30 mL，0.27mol）与四氢呋喃（300 mL）混合后，冷却至-78℃。在通氮气的情况下滴加1.6 mol/L正丁基锂的正己烷溶液（200 mL，0.32mol），约3h加完。继续反应30 min后再滴加苯丙酸甲酯（18 mL，0.134mol），约2h加毕。继续反应2h后，加入冰乙酸（10 mL）中和至pH=7，用乙酸乙酯（200 mL×3）提取，饱和食盐水（50 mL×3）洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去过量的甲基膦酸二甲酯（30℃，267KPa）即得产品。该文献涉及的合成方法反应条件苛刻，反应温度要求-78℃，难以实现工业放大生产。　

发明内容

本发明的目的是针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单、条件温和，适合工业化生产的2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制备方法。 

本发明是通过以下技术方案实现的： 

本发明提供了一种2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制备方法，包括如下步骤：

第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液

（1）搅拌下，在反应器中加入二异丙基胺与无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；

（2）搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加正丁基锂正己烷或环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为-15℃～0℃下继续搅拌、反应0.5～4h后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；

第二步，制备2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯

（1）搅拌下，将3-苯基丙酸乙酯、无水四氢呋喃、甲基磷酸二甲酯依次加入至单口烧瓶中混合均匀制得混合物b；

（2）搅拌下，控制温度为-15℃～0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；

（3）向混合物c中滴加5 mol/L盐酸调节pH=3~4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；

（4）向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；

（5）将有机相混合物e依次用5 mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品。

根据权利要求1所述2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的制备方法，所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯：甲基磷酸二甲酯：二异丙基胺基锂的摩尔比为：1:1.0～2.5:1.5～4.0。 

根据权利要求1所述2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的制备方法，所述的第二步中3-苯基丙酸乙酯：甲基磷酸二甲酯：二异丙基胺基锂的摩尔比为：1:1.2～2.0:2.0～3.0。 

根据权利要求1所述2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的制备方法，所述第二步步骤（2）中苯基丙酸乙酯消失选用薄板层析检测，其中，展开剂：CH₂Cl₂：石油醚=2：1，硅胶板：GF254，显色方式：紫外灯254nm。