[发明专利]二氯醋酸与碱性抗肿瘤药物连接的抗肿瘤化合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域的抗肿瘤化合物，特别涉及二氯醋酸与碱性抗肿瘤药物连接的抗肿瘤化合物。

发明背景

二氯醋酸(Dichloroacetic Acid，DCA)是一种小分子有机酸，分子量为128.94。无色液体，能与水、乙醇混溶。二氯醋酸的钠盐是一种小分子代谢药物，现用于临床治疗酸毒症。它可以促进细胞进行有氧呼吸，从而扭转由于过度的无氧糖酵解而产生的酸中毒。研究表明二氯醋酸钠盐有抗肿瘤作用，体内、体外实验表明其对乳腺癌、脑胶质瘤有治疗效果。

传统的碱性抗癌药物，例如蒽环类、喜树碱类、长春碱类、紫衫烷类存在水溶性差，生物利用度低等问题，这些问题的存在给上述碱性抗癌药物的应用带来了困难。

为了解决上述抗癌药物难溶性问题，多种增溶药物的制剂被应用于上述碱性抗癌药物，例如脂质体，胶束，固体分散体等。然而这些方法的制备工艺较复杂且所需的材料成本较高。

因此，现仍需寻找新的途径来增溶碱性抗癌药物，与此同时提高其生物利用度，甚至增强药效。

发明内容

本发明的一个目的，一方面提供二氯醋酸与碱性抗肿瘤药物连接的抗肿瘤化合物，其涉及将二氯醋酸与碱性抗癌药物化合，以增加碱性抗癌药物在水中的溶解性；另一方面发明人意外地发现，这种化合作用可以增加碱性抗癌药物的抗癌活性。

本发明的另一个目的为提供一种二氯醋酸与碱性抗肿瘤药物连接的抗肿瘤化合物的制备方法。该方法包括步骤：将碱性抗肿瘤药物的强酸盐溶解于水中，加入强碱将其转化为钠盐或钾盐，形成沉淀，根据沉淀的重量，加入一定的二氯醋酸，室温搅拌，冷冻干燥即得。

本发明第三个目的涉及包含所述二氯醋酸与碱性抗肿瘤药物连接的抗肿瘤化合物的药物组合物，所述的药物组合物包含治疗有效量的所述二氯醋酸与碱性抗肿瘤药物连接的抗肿瘤化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明第四个目的涉及二氯醋酸与碱性抗肿瘤药物连接的抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

二氯醋酸与碱性抗肿瘤药物连接的抗肿瘤化合物

本发明所述的碱性抗肿瘤药物，可以是具有预防和/或治疗肿瘤(癌症)的碱性药物，这些药物在常规的测定温度下(例如20℃)具有小于0.1g/100g的水溶解度，优选具有小于0.01g/100g的水溶解度。所述的碱性药物可以与盐酸、硫酸、甲硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸等强酸性物质形成酸性盐。

本发明所述的碱性抗肿瘤药物优选为蒽环类药物、喜树碱类药物、长春碱类药物以及其他碱性抗癌药物。

本发明所述的蒽环类药物，是一类来源于波赛链霉菌青灰变种的化疗药物。是目前临床使用的重要化疗类药物，可用于治疗包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌在内的癌症。它们的实例包括但不限于柔红比星，多柔比星，表柔比星，吡柔比星，伊达柔比星，米托蒽醌；优选柔红比星，多柔比星，表柔比星。

本发明所述的喜树碱类药物，是一种细胞毒性喹啉类生物碱，能抑制DNA拓扑异构酶(TOPOI)。喜树碱类有显著的抗癌特性、但溶解度低。所述的喜树碱类药物包括但不限于喜树碱，羟基喜树碱，拓扑替康和伊立替康。

本发明所述的长春碱类抗肿瘤药物是一类从夹竹桃植物长春花中提取的生物碱，包括长春碱、长春新碱、长春地辛，长春瑞宾，长春氟宁，长春甘酯等。研究表明长春碱类药物可干扰细胞的有丝分裂，从而抑制细胞的分裂和增殖。该类药物与微管蛋白结合抑制微管聚合，妨碍纺锤体微管的形成，从而使分裂于中期停止，阻止癌细胞分裂增殖。

制备方法

本发明所涉及二氯醋酸与碱性抗肿瘤药物连接的抗肿瘤化合物的制备方法包括以下制备步骤：

将碱性抗肿瘤药物的强酸盐溶解于水中，加入0.1-10倍摩尔量氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，过滤得沉淀。根据沉淀重量，将0.1-10倍摩尔量二氯醋酸溶于水中，加入沉淀，室温搅拌反应，冷冻干燥，得目标化合物。其中所述的碱性抗肿瘤药物可以是具有预防和/或治疗肿瘤(癌症)的碱性药物；选自蒽环类药物、喜树碱类药物、长春碱类药物以及其他碱性抗癌药物，更优选柔红比星，多柔比星，表柔比星，吡柔比星，伊达柔比星，米托蒽醌，喜树碱，羟基喜树碱，拓扑替康，伊立替康，长春碱、长春新碱、长春地辛，长春瑞宾，长春氟宁，长春甘酯；最优选柔红比星，多柔比星，表柔比星。