[发明专利]一种治疗肺曲霉病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体地说，涉及一种治疗肺曲霉病的药物组合物。

背景技术

肺曲霉菌病（Pulmonary aspergillosis，PA）是临床上较少见的一种肺部感染疾病。目前，随着抗生素、激素、抗癌药物的广泛应用和诊断技术的不断提高，肺曲霉菌病的发病率呈增高趋势。曲霉菌（asperigillus，ASP）在免疫抑制患者中已成为仅次于白色念珠菌的重要致病真菌，且已成为首要的致死性真菌。ASP属于囊菌纲真正子囊菌亚纲。广泛存在于潮湿环境。在350多种曲霉菌中有7种常常造成人类感染，即烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、稻曲霉、杂色曲霉、土曲霉和巢曲霉。在诸多曲霉属中，95%以上的肺曲霉菌病是由烟曲霉所致，其次是黄曲霉菌。

肺曲霉菌病很少为原发病，绝大多数继发于慢性肺部疾病和全身性疾病及免疫缺陷患者。好发部位为右肺多于左肺，上肺叶多于下肺叶，因机体免疫状态和基础肺疾病不同分为侵袭性肺曲霉菌病（Invasive pulmonary aspergillosis,IPA）、过敏性支气管肺曲霉菌病(Allergic bron-chopulmonary aspergillosis,ABPA)和由肺曲霉菌球（pulmonary aspergilloma）所致的肺曲霉菌病。

目前临床上肺曲霉菌病的治疗主要采用抗菌药物，首选两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬争等。但临床上的治疗往往忽视了对曲霉菌变应原引起的变态反应的治疗。在部分肺曲霉菌患者中，烟曲霉霉菌sIgE水平能达到六级以上（>100IU/ml）。常规抗真菌药物和新型抗真菌药物只能抑制曲霉菌的生长，并不能消除和降低曲霉菌变应原引起变态反应导致的机体损害和临床症状。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的治疗肺曲霉病的药物组合物。

为了实现本发明目的，本发明的一种治疗肺曲霉病的药物组合物，所述药物组合物的有效成分为肺曲霉菌变应原疫苗和抗真菌剂。

前述药物组合物中，所述肺曲霉菌变应原疫苗为烟曲霉变应原疫苗、黑曲霉变应原疫苗、黄曲霉变应原疫苗、稻曲霉变应原疫苗、杂色曲霉变应原疫苗、土曲霉变应原疫苗或巢曲霉变应原疫苗中的一种或多种。优选为烟曲霉变应原疫苗和黄曲霉变应原疫苗。

前述药物组合物中，所述肺曲霉菌变应原疫苗任选包含至少一种药学上可接受的载体，如甘露醇、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、人血白蛋白、氢氧化铝、L-酪氨酸、磷酸钙、硫酸镁、MPL等。

前述药物组合物中，所述肺曲霉菌变应原疫苗为含氢氧化铝佐剂或酪氨酸佐剂的变应原疫苗。

前述药物组合物中，所述抗真菌剂为两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬争中的一种或多种。其中，所述两性霉素B为脱氧胆酸盐形式或脂质体制剂。

前述药物组合物中，制备所述肺曲霉菌变应原疫苗的方法包括以下步骤：菌体培养、收获、灭活、脱脂、蛋白提取、纯化、脱毒和冻干。具体为：在液体培养基中培养肺曲霉菌，离心收集菌体，用70～75%乙醇灭活，灭活后真空干燥，干燥后的菌体用丙酮反复脱脂几次，直至丙酮挥发完全。然后将脱脂干燥后的菌体用高速万能粉碎机粉碎，过180～200目筛，过筛后即为肺曲霉菌变应原原料，-20℃保存。按1:10～50（g:mL）的投料比加入碳酸氢钠缓冲液或磷酸盐缓冲液中，2～8℃下搅拌提取12～48h，提取液于8000rpm，4℃离心25min，收集上清，上清依次经8μm、0.8μm、0.45μm和0.22μm的滤膜过滤，将过滤后的液体经5kD膜超滤，直至滤出液为无色，浓缩至原体积的1/3，使蛋白浓度不低于0.1mg/ml（Bradford），向其中加入10～150μg/ml甲醛，搅拌后于2～8℃放置12～48h，然后用5kD膜超滤（5～10倍体积的缓冲液），冻干。优选地，向甲醛处理后的蛋白原液中加入2%的甘露醇，0.03%～2%HSA，分装，每瓶1ml，冻干。

本发明的肺曲霉菌变应原疫苗优选为含氢氧化铝佐剂的变应原疫苗，将甲醛脱毒超滤后的肺曲霉菌变应原和氢氧化铝混合，2～8℃搅拌过夜，铝含量为0.8mg～1.25mg/ml。

本发明的肺曲霉菌变应原疫苗优选为含酪氨酸佐剂的变应原疫苗，将甲醛脱毒超滤后的肺曲霉菌变应原和酪氨酸混合，酪氨酸含量为10～40mg/ml。

本发明还提供所述药物组合物在制备用于预防或治疗由真菌感染所致疾病的药物中的应用。

本发明进一步提供所述药物组合物在制备用于预防或治疗肺曲霉病的药物中的应用。