[发明专利]1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法。 

技术背景

1-羟甲基环丙基乙腈，分子式C₆H₉NO，相对分子质量为111.14，外观为无色或者浅黄色液体，其结构式如下： 

1-羟甲基环丙基乙腈是制备1-巯甲基环丙基乙酸的关键中间体，而1-巯甲基环丙基乙酸及其衍生物是合成孟鲁斯特钠重要的中间体。孟鲁斯特钠可通过协调内皮细胞的功能，而从根本上延缓肺动脉高压的形成，阻断COPD发展至肺心病的关键环节。其主要可用于15岁及15岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者，预防运动诱发的支气管收缩。其药效显著，目前已经在临床上得到广泛应用。

    1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法主要有如下报道： 

    1，Wang, Yanling, WO2007088545A2报道了以1,1-环丙二甲醇为起始原料，与二氯亚砜酯化得到亚磺酸酯后，再在N，N-二甲基甲酰胺中与氰化钠发生取代制得1-羟甲基环丙基乙腈,该方法合成路线如下：

该路线存在两个问题：1）合成亚磺酸酯时需要的温度较低，生产能耗高；2）与氰化钠反应时产品的后处理较为繁琐，需要使用大量溶剂进行多次萃取操作，原料价格昂贵，生产效率较为低下。

2，专利公开号为CN102633683A的专利报道了以三溴新戊醇为起始原料，在乙酰化试剂中酰化得到三溴新戊醇基乙酸酯，三溴新戊醇基乙酸酯在锌粉和酸性催化剂存在的条件下得到1-溴甲基环丙基乙酸甲酯，1-溴甲基环丙基乙酸甲酯再与氰化物取代，水解得到1-羟甲基环丙基乙腈。 

    该合成路线虽较第一种有所改进，但工艺繁杂，并存在以下几个问题：1）酯化产物即三溴新戊醇基乙酸酯，用锌粉环合反应时，因为使用酸性催化剂，导致副反应多，产品纯度低；2）当用锌粉环合反应完成后，因使用氨水淬灭反应，后处理过程麻烦，并影响到产品的收率和产品品质，导致产品含水量大；3）酯基在碱性条件下水解时，也影响到氰基的水解，降低产品纯度，进一步导致收率下降，大大增加了生产成本，不具经济效益。 

    因此，开发一条既适合工业化生产又具经济效益的1-羟甲基环丙基乙腈工艺路线有很大的社会和市场效益。发明内容 

    本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足而提供一种药物中间体1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法。该合成方法合成步骤少，路线短，工艺简便，制得的目标产品1-羟甲基环丙基乙腈纯度高、质量好。

   为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 

1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：

（1）1-溴甲基环丙基甲醇的合成：

 将三溴新戊醇于有机溶剂中，在Zn粉和碱性催化剂的作用下进行回流反应，反应完全后，降温，通入氨气进行除锌后处理，然后抽滤，滤液回收溶剂后得化合物Ⅰ；

（2）1-羟甲基环丙基乙腈的合成：

将1-溴甲基环丙基甲醇于有机溶剂中，在碱性条件下加入氰化物进行取代反应，反应完全后，后处理得到化合物Ⅱ。

按上述方案，所述步骤（1）中三溴新戊醇与锌粉的摩尔比为1:1.1～1.3；所述步骤（1）中的碱性催化剂为乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钾；所述步骤（1）中三溴新戊醇与碱性催化剂的摩尔比为1:0.25～0.5。 

按上述方案，所述步骤（1）中的回流反应温度为70±5℃，反应时间为5-10h。 

按上述方案，所述步骤（1）中的有机溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇。 

按上述方案，所述步骤（1）为在反应装置中先加入三溴新戊醇、有机溶剂和碱性催化剂，然后升温至45-55℃，分批加入锌粉，再升温至目标反应温度进行反应。 

按上述方案，所述步骤（1）中通入氨气进行后处理的温度为5～20℃，氨气的通入量按质量计为锌粉质量的1:1～3:1。 

按上述方案，所述步骤（2）中1-溴甲基环丙基甲醇与氰化物的摩尔比为1:1～1.3；所述步骤（2）中的反应温度为60-80℃，反应时间为5-10h。 

按上述方案，所述步骤（2）中的有机溶剂为DMSO或DMF，优选为DMF；所述步骤（2）中的氰化物为氰化钠或氰化亚铜，优选为氰化钠。 

按上述方案，所述步骤（2）中的碱性调节剂为碳酸钠或碳酸钾，所述体系的pH为8-10。