[发明专利]普拉洛芬的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种丙酸类非甾体类抗炎药普拉洛芬新的中间体及其新的制备方法。

背景技术：

普拉洛芬是丙酸类非甾体类抗炎药，具有抑制前列腺素的生成和稳定细胞膜的作用。普拉洛芬1981年由Welfide公司(即原吉富制药株式会社，现三菱制药)开发上市，之后千寿制药株式会社将其开发为滴眼液，1988年在日本上市，商品名为普南扑灵，主要用于外眼及眼前节炎症的对症治疗。普拉洛芬对眼部炎症的治疗效果好、有效率高，耐受性好，不会升高眼压，副作用发生率仅为1.35%。

有关普拉洛芬合成工艺路线的相关文献较少。陈芬儿主编的《有机药物合成法》中叙述了普拉洛芬的合成方法，其工艺路线如下图（路线一）所示。该路线中用到毒性高的汞、氰化钾以及易燃的金属钠，所以现在已多不采用此法。

路线一：

金荣庆等参考部分日本专利(JP4288080，JP4288081)发表了《普拉洛芬的合成研究改进》(精细化工中间体 2009, 39(3), 37-39)，此工艺路线避免了剧毒的汞和氰化物的使用。即以7-(2-氯丙酰基)-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶(CAS:146330-68-9，市场价￥20000/kg左右)为关键中间体进行碱性条件下的水解反应，再经磺酰氯酰化，最终通过重排得到普拉洛芬。此路线一般以市售的2-氯烟酸和苯酚为起始原料，经强碱条件下缩合，脱水关环，羰基还原后再通过傅氏酰基化反应获得此关键中间体。从关键中间体与甲醇钠反应时要控制好甲醇钠的浓度，太高的话体系会发生固化无法反应，太低的话则收率降低。最后利用磺酰氯酰化再重排得到普拉洛芬的反应，文献报道收率45%，比较低。其工艺路线如下图（路线二）所示。

路线二：

发明内容：

本发明保护了一种新化合物结构，可用于制备普拉洛芬，结构式如下所示。

x= Cl或Br； R= —OH 或。

同时本发明保护了一种普拉洛芬新的制备方法。更为具体的，本发明以2-氯烟酸和对乙基苯酚为原料，经亲核取代、关环、卤代、羰基还原、羟基消除、格氏反应、CO₂插羰反应得到普拉洛芬。

本发明保护了一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是反应路线如下所示：

      步骤（一）：起始物（1）和（2）在强碱性条件下加热反应得到中间体（3）的羧酸盐，该羧酸盐经过酸化得到中间体（3）；

步骤（二）：中间体（3）与酸性脱水剂反应得到中间体（4）的盐，然后将其盐碱化得到中间体（4）；

步骤（三）：中间体（4）与N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺在非质子有机溶剂中反应生成中间体（5）或中间体（6）；

步骤（四）：中间体（5）或中间体（6）与还原剂反应得到中间体（7）或中间体（8）；

步骤（五）：中间体（7）或中间体（8）与异丙醇酸性溶液反应得到中间体（9）或中间体（10）的盐；然后将其盐碱化得到中间体（9）或中间体（10）。

步骤（六）：由中间体（9）或中间体（10）制备相应的格氏试剂，然后将所得格氏试剂与CO₂反应后，在中性或酸性条件下水解得到普拉洛芬。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（一）：起始物（1）和（2）在NaOH或KOH条件下加热至150℃~200℃反应得到中间体（3）的羧酸盐，该羧酸盐的水溶液用酸调节PH到3~5得到中间体（3）。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（一）：起始物（1）和（2）在NaOH或KOH条件下加热至170℃~180℃，得到中间体（3）的羧酸盐，该羧酸盐的水溶液用盐酸、硫酸、磷酸或醋酸调节PH到4得到中间体（3）。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（二）所述酸性脱水剂优选多聚磷酸、三氟乙酐、POCl₃、P₂O₅。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（三）：中间体（4）与N-溴代丁二酰亚胺或N-氯丁二酰亚胺在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下生成中间体（5）或中间体（6）。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：