[发明专利]一种奥美沙坦酯的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种高血压治疗药物——奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)的制备方法，属于医药领域。

发明背景：

奥美沙坦酯是一款血管紧张素II受体拮抗剂，经胃肠道吸收水解为奥美沙坦，是奥美沙坦的前体药物，用于治疗高血压症。该品于1991年由日本三共株式会社研制成功，2002年5月以商品名Benicar在美国上市，同年8月在德国获批准，并在10月初上市。

奥美沙坦酯疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高血压药物，对各型高压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。

奥美沙坦酯化学结构式如下：

日本三共株式会社在其中国专利92102075.9中详细介绍了奥美沙坦酯的合成路线：

化合物1(1.0eq.)和过量的化合物2(1.2eq.)在氢化钠或叔丁醇钾作用下进行取代反应，得到化合物3；化合物3经碱解、酸化得到化合物7；化合物7与4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(简称DMDO-Cl)通过酯化反应得到化合物5；化合物5在乙酸水溶液中脱除三苯甲基，得到奥美沙坦酯。

反应过程中过量的溴代化合物2的使用，使得反应必须有必要的控杂除杂步骤，本发明旨在将该反应进一步改进，使化合物1与化合物2能够以物质的量比为1∶1进行反应，且反应完全，从而简化后处理操作；本发明还对脱除三苯甲基的反应进行改进，使反应能够在更温和的条件下进行。

发明内容：

本发明的主要目的是提供一种成本降低、操作方便的适合工业生产奥美沙坦酯的制备方法。

本发明的技术方案是：

一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，

第一步化合物1与化合物2反应制备化合物3，

其中，化合物1与化合物2按照物质的量比为1∶1进行反应；反应过程中需要加入聚乙二醇与N，N-二甲基乙酰胺组成的复合催化剂，二者的质量比m(聚乙二醇)∶m(N，N-二甲基乙酰胺)＝1～15∶1，优选3～10∶1；聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600，优选聚乙二醇400。

第二步化合物3经过碱解得到化合物4，

反应结束后分除水相，有机相浓缩后不需进一步后处理，可以直接用于下步反应。

第三步化合物4在碘化钠作用下，与4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(简称DMDO-Cl)通过取代反应得到化合物5，

第四步化合物5在甲醇和有机溶剂组成的混合溶剂中于40-50℃下反应脱除三苯甲基，得到奥美沙坦酯6，

其中，有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二甲苯。

本发明的有益效果是提供了一种物料成本低，反应条件温和的制备奥美沙坦酯的方法。过程中两种起始原料(化合物1和化合物2)按照物质的量比为1∶1进行投料，通过加入聚乙二醇/N，N-二甲基乙酰胺复合催化剂，二者可以完全反应，避免了传统反应中由于一种原料过量造成的必要的杂质控制与分离过程；甲醇/有机溶剂混合体系即可脱除三苯甲基，无需酸参与。这些改进大大简化了操作，同时降低了成本，有利于工业化生产。

具体实施方式：

实施例1：化合物3的制备

称取24.0g化合物1，加入55.7g化合物2，并加入124g碳酸钾，然后加入200mL丁酮，升温到60℃，搅拌两个小时，降温到45℃，加入复合催化剂(聚乙二醇400和N，N-二甲基乙酰胺质量比为5∶1的混合物)，继续搅拌4小时，TLC检测，显示两种原料均无剩余。反应结束，过滤，收集滤液，浓缩，得油状物，加入50mL乙醇和水的混合物(体积比2∶1)，搅拌，有大量的固体析出，过滤，收集固体，用50mL正己烷打浆洗涤，得目标化合物67.3g，收率93.8％，HPLC检测纯度为99.3％。

实施例2：化合物4的制备