[发明专利]一种基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物合成领域，具体地说，涉及一种手性五元二环胍的制备方法。

背景技术：

精氨酸存在于许多酶的活性部位及其胍的侧链，通常以质子化了胍盐离子形式存在，它可以和含磷酸盐、核苷酸、羧酸盐的生物分子通过双氢键发生作用。（参考文献：C.L.Hannon,E.V.Anslyn,Bioorganic Chemistry Frontiers,Springer-Verlag:Berlin,Heidelberg,1993,vol 3,193.）。胍是一种最基本的中性氮化合物，而且胍的衍生物作为一种有机强碱广泛用于有机合成化学。（参考文献：Y.Yamamoto,S.Kojima,In The Chemistry of Amidines and Imidates;S.Patai,Z.Rappoport,Eds,John Wiley&Sons Inc.:New York,1991,vol 2,pp 485.）。

可以预料，手性胍衍生物可以利用胍基的强碱性和胍盐离子的特殊的氢键作为不对称催化剂。（参考文献：M.Terada,H.Ube,Y.Yaguchi,J.Am.Chem.Soc.2006,128,1454.）。本研究课题日益引起了研究人员极大的兴趣，手性胍及其胍盐已在一些反应充分展示了其的不对称催化能力，包括迈克尔反应，Strecker反应，烯酮环氧化，仲醇不对称硅烷化，TMS氰化，叠氮化反应，Henry反应和相转移烷基化反应。

Tan的研究组开发出了手性五元二环胍8已经被证明是一种有效的有机小分子催化剂，能够催化迈克尔加成、曼尼西、质子化等反应(参考：a)AdvancedSynthesis and Catalysis,2007,349,2454-2458;b).Chem.Eur.J.2011,17,3571–3574;c).Chem.Eur.J.2010,16,779–782);d)Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,5641–5645)。

胍8的合成工艺在文献（W.Ye et al./Tetrahedron Letters 47(2006)1007–1010）中有报道，其合成流程如下图：

第一步：

在烧瓶中加入2(100mg,0.85mmol)，4A分子筛，三乙胺(0.48ml,3.4mmol)，干燥的乙腈(2.4ml)，磁力棒。冷却到0°C。加入苯磺酰氯(179mg,0.94mmol)，0°C搅拌20min，自然升温到室温，再搅拌1h。加乙酸乙酯(5ml)减压除去溶剂.用乙酸乙酯彻底清洗得到的固体跟分子筛，滤液旋蒸出去乙酸乙酯，加入Et₃N(0.48ml,3.4mmol）和二甲氨基吡啶(104mg,0.85mmol,)溶解在干燥的CH₂Cl₂(2.4ml)中.缓慢滴加MsCl(0.13ml,1.7mmol)，滴完室温下搅拌3h。加乙酸乙酯(5ml)减压旋蒸除去溶剂。用乙酸乙酯溶解得到的固体，过柱子得到白色固体3（172mg）收率80%。

第二步和第三步

氮杂环丙烷3(230mg,0.84mmol)溶解在3ml甲醇中，加入在0°C用NH₃气通入30min的甲醇(3ml)饱和溶解中，密闭缓慢升温至室温，搅拌过夜，减压旋蒸除去溶剂得到黄色油状物。另加入氮杂环丙烷3(297mg,1.24mmol)溶解在干燥的乙腈(2ml)，95°C回流反应3天。减压除去溶剂，过柱分离得到白色泡沫状固体4，收率80%

第四步

Na(793mg)加入25ml火焰干燥过的2口烧瓶中，加入磁力棒。用干冰/丙酮冷切至-78°C，通入氨气，直到形成深蓝液体（约10ml）。用四氢呋喃（1ml）溶解4(202mg,0.345mmol)逐滴滴进上面的-78°C深蓝色液体中。继续搅拌，，如果发现蓝色褪去，可以补加入Na，保温-78°C搅拌，4h后打开盖使空气进入，自然升温至室温。强力搅拌下缓慢加入NH4Cl，直到白色混合物形成。蒸发里面的NH3，加入CH2Cl2(5ml)搅拌0.5h，过滤，滤饼用CH2Cl2(5ml)洗3次。合并滤液，减压除去溶剂，得到黄色油状物5。直接用于下的反应。

第五步：