[发明专利]一种制备奈帕坦特及其中间体的方法及所述中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的制备奈帕坦特及其中间体的方法及所述中间体。

背景技术

奈帕坦特(Nepadutant)是一种速激肽NK2受体拮抗剂，可有效矫正内脏的痛觉过敏，而不改变肠蠕动和肠运输，其结构如下所述：

该药安全性高，血浆半衰期大约6个小时。

目前，奈帕坦特的合成主要采用固液相结合的方法或全液相合成方法进行。全液相合成或固液相结合的方法步骤繁琐，需用到大量有机溶剂，不环保；且合成中需要昂贵的催化剂和高压设备，使得成本高、操作复杂。

发明内容

本发明提供一种制备奈帕坦特的方法，包括以下步骤：

1)以一种树脂P作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下6种物质得到肽树脂，即

Fmoc-Leu-Dap(Alloc)-Phe-Trp(Boc)-Asp(OAll)-Asp(P)-OMe：

-Fmoc-Asp-OMe

-Fmoc-Asp(OAll)-OH

-Fmoc-Trp(Boc)-OH

-Fmoc-Phe-OH

-Fmoc-Dap(Alloc)-OH

-Fmoc-Leu-OH

2)将肽树脂

Fmoc-Leu-Dap(Alloc)-Phe-Trp(Boc)-Asp(OAll)-Asp(P)-OMe内环化，得到肽树脂

3)将肽树脂脱保护并环化，得到肽树脂

4)裂解肽树脂，得到脱保护的双环肽

5)在液相条件下将双环肽与乙酰氨基葡萄糖胺反应，得到奈帕坦特；

其中Fmoc为9-芴甲氧羰基，与氨基相连或与羧基所连的碳原子上的氮原子相连。

优选地，本发明方法还包括纯化奈帕坦特的步骤。

本发明制备奈帕坦特的方法操作简单和/或成本低。

此外，本发明还提供一种制备奈帕坦特中间体的方法，包括以下步骤：

1)以一种树脂P作为载体，按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下6种物质得到肽树脂，即

Fmoc-Leu-Dap(Alloc)-Phe-Trp(Boc)-Asp(OAll)-Asp(P)-OMe：

-Fmoc-Asp-OMe

-Fmoc-Asp(OAll)-OH

-Fmoc-Trp(Boc)-OH

-Fmoc-Phe-OH

-Fmoc-Dap(Alloc)-OH

-Fmoc-Leu-OH

2)将肽树脂

Fmoc-Leu-Dap(Alloc)-Phe-Trp(Boc)-Asp(OAll)-Asp(P)-OMe内环化，得到肽树脂

3)将肽树脂脱保护并环化，得到肽树脂

4)裂解肽树脂，得到脱保护的双环肽即奈帕坦特中间体；

其中Fmoc为9-芴甲氧羰基，与氨基相连或与羧基所连的碳原子上的氮原子相连。

此外，本发明还提供了一种通过上述方法制备的奈帕坦特中间体：

具体实施方式

对本发明中所用缩写及其含义说明如下：

本文中，“替代度”指的是单位量的树脂负载的物质的数量，单位为“mmol/g”。

本文中，如无相反说明，则所述反应在常温常压下进行。

本发明中的宽泛的、优选的、更优选的、和最优选的定义和范围可以相互组合。

本发明提供一种制备奈帕坦特的方法，包括以下步骤：

1)以一种树脂P作为载体，在有机碱的存在下于溶剂中按照Fmoc固相合成方法顺序地偶联以下6种物质得到肽树脂，即

Fmoc-Leu-Dap(Alloc)-Phe-Trp(Boc)-Asp(OAll)-Asp(P)-OMe：

-Fmoc-Asp-OMe

-Fmoc-Asp(OAll)-OH

-Fmoc-Trp(Boc)-OH

-Fmoc-Phe-OH

-Fmoc-Dap(Alloc)-OH

-Fmoc-Leu-OH

2)将肽树脂

Fmoc-Leu-Dap(Alloc)-Phe-Trp(Boc)-Asp(OAll)-Asp(P)-OMe部分脱保护而内环化，得到肽树脂