[发明专利]一种依折麦布中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及依折麦布中间体及制备方法技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物成为当前新药研究的重要领域。

通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率，而且进一步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。

目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG-CoA还原酶抑制剂类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中依折麦布作为选择性抑制胆固醇吸收的新型调节血脂药物，表现出良好的效果。

合成依折麦布的方法有很多，但是难点在于分子中手性S-羟基的构建。目前使用最广泛的方法就是先构建潜手性中间体芳酮（参考专利文献：CN1131416，WO 2006137080，WO2007119106，WO 2007120824，WO 2009067960等）或芳酮衍生物（参考专利文献：WO 0034240，WO 2005049592，WO 200506120等），通过不对称氢化还原构建s-羟基。

现存不对称氢化的方法及不足：1.用含有过渡金属Ru等的均相催化剂，回收困难，造成成本增加，并且会导致重金属污染（如专利文献EP 1953140，WO 2007144780，WO 2007/120824等公开的方法）；2.用(-)-二异松蒎基氯硼烷（专利文献WO 2005049592和WO 2005066120公开的方法）或R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(专利文献WO 2008/032338,WO 2009067960等公开的方法)为手性催化剂，虽然还原的de值非常理想，但是存在着催化剂不稳定，价格昂贵，反应条件苛刻，反应操作繁琐等不足。

SHI氧化是近年来不对称环氧化领域出现的新技术，以果糖衍生物为手性催化剂，经济高效将烯烃化合物氧化成高手性选择性的环氧化物。另外，果糖来源广泛，价格便宜，催化剂合成便捷，从而引起越来越多人们的关注。

发明内容

本发明的目的就是解决现有技术的上述问题，提供一种新的依折麦布中间体及其制备方法，通过该新的中间体，可以简单方便的合成依折麦布。且该中间体本身的制备方法跟现有技术相比，操作简单，消耗少，适于工业化生产。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

下式的化合物1:

R₁为氢原子或芳基甲基或单取代或多取代的芳基甲基或取代的硅烷基或四氢-2H-吡喃基，优选苄基。其中，芳基甲基优选苄基、三苯甲基；单取代或多取代芳基甲基中所述的取代基为卤素、硝基、含C1-C6的烷基取代基，含C1-C6的烷氧基取代基、含C6-C10的芳基取代基，优选氯原子、氟原子、硝基、甲氧基、苯基；取代的硅烷基中所述的取代基为含C1-C6的烷基取代基、含c6-c10的芳基取代基。

上述式1化合物的制备方法，该方法是：在溶剂中，化合物2在氧化剂的作用下反应生成目标化合物1:

上述式1化合物的制备方法，所述氧化剂可选用间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化叔丁醇、双氧水、过硫酸氢钾复合盐（商品名OXONE）等过氧化物，优选间氯过氧苯甲酸。氧化剂选用过硫酸氢钾复合盐（商品名OXONE）时，OXONE：化合物2摩尔比=1-5：1优选2倍摩尔量。氧化剂选用间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化叔丁醇或双氧水时，用量为化合物2的1-3倍摩尔量，优选1.3倍摩尔量。

式1化合物的制备方法，溶剂为能促进反应进行的合适溶剂即可，如C1-C10的卤代烃、脂肪烃,C1-C10的腈基取代的烃类、醚类、水、水的缓冲溶液或任意的混合溶剂等。优选二氯甲烷、水的缓冲溶液、乙腈、二丙二醇二甲醚、二丙二醇二甲醚与乙腈的混合溶剂。当选用二丙二醇二甲醚与乙腈的混合溶剂时，二丙二醇二甲醚与乙腈的摩尔比为0.01：10，优选1：2。