[发明专利]一种环磷腺苷葡胺脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种环磷腺苷葡胺的新制剂，具体涉及一种环磷腺苷葡胺脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

环磷腺苷葡胺是环磷腺苷与葡甲胺摩尔比1:1的盐，为一种新型的能量合剂、细胞激活剂，易透过细胞膜，使细胞内cAMP浓度增加，具有正性肌力及扩张心脑血管作用，并对磷酸二脂酶有一定的抑制作用，更利于cAMP发挥作用。一方面使心肌细胞正性肌力增强，改善心肌泵血功能，具有温和的强心作用；另一方面可减轻动脉及周围血管阻力，增加冠状动脉血流，改善心肌缺血；减轻心脏前后负荷；保护和改善心肌缺血和缺氧时心肌细胞的形态和功能，显著增加心肌细胞的搏动强度和频率；具有第二信使作用，能直接进入细胞内，降低心肌氧耗量，改善心肌细胞代谢，保护缺氧的心肌细胞，提高心肌的应激能力；介入机体的许多重要代谢调控，对心律有双向调节作用，并具有药理作用强，毒性低，作用迅速，稳定性高接近于生理性，应用范围广等独特的优点，是目前唯一应用于临床的第二信使类药物。

临床上环磷腺苷葡胺主要用于治疗心力衰竭、心肌炎、病窦综合征、冠心病、心肌病，以及心律失常的辅助治疗。几年来，由于其疗效确切，作用独到，安全性能好，在临床上被广泛应用。

专利文献CN102283804A和CN101455631A公开了环磷腺苷葡胺注射液及其制备方法，选择合适的溶媒和附加剂制成环磷腺苷葡胺注射液。由于环磷腺苷微溶于水，在环磷腺苷中加入葡甲胺可增强其溶解性，然而，在环磷腺苷葡胺溶液中，随着保存时间的延长，环磷腺苷会逐渐析出，使药液发生变质、浑浊；环磷腺苷葡胺注射液在保存过程中，易遇光发生变化，使药物降解，并且易受环境因素的影响发生氧化、聚合使药品的结构发生变化。环磷腺苷葡胺注射液的各种不稳定性使药物的疗效下降，给临床用药带来了极大的安全隐患。

专利文献CN1579413A公开了一种注射用环磷腺苷葡胺及其制备工艺，所述的环磷腺苷、葡甲胺和赋形剂制成冻干粉针剂；专利文献CN1923180A公开了一种注射用环磷腺苷葡胺的制备工艺，采用现代制剂技术制成无菌冻干粉针剂。然而环磷腺苷葡胺冻干粉针剂存在制备工艺复杂，成本高，产品复溶性差等问题。

专利文献CN101491500A公开了一种环磷腺苷葡胺微球及其制法，主要由环磷腺苷、葡甲胺、聚己内酯、聚乙烯醇、表面活性剂、渗透压调节剂、冻干支持剂制成。但是药物在长期放置过程中会产生结块现象，不易重分散。

脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

本发明人经过长期认真的研究，出乎意料的发现，将环磷腺苷葡胺制成脂质体注射剂，能解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的环磷腺苷葡胺脂质体注射剂，主要由环磷腺苷葡胺、牛胆酸钠、胆固醇、十二烷基磺酸钠、焦亚硫酸钠、甘露醇制成。本发明的脂质体注射剂具有良好的制剂稳定性，冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶等发生破裂，水合复溶后，脂质体同样保持良好的包封率，减少了毒副作用，提高了制剂产品质量，而且较现有产品具有更好的生物利用度。

本发明解决的技术方案如下：

本发明提供一种环磷腺苷葡胺脂质体注射剂，主要由环磷腺苷葡胺、牛胆酸钠、胆固醇、十二烷基磺酸钠、焦亚硫酸钠、甘露醇制成。

本发明提供一种环磷腺苷葡胺脂质体注射剂，其中环磷腺苷葡胺的规格为：30mg、60mg、90mg和2ml:30mg、2ml:60mg、5ml:60mg、5ml:90mg、10ml:150mg（注射液体积：环磷腺苷葡胺重量）。

本发明提供一种环磷腺苷葡胺脂质体注射剂，主要由以下重量份数比的成分制成：

本发明提供一种环磷腺苷葡胺脂质体注射剂，其中优选的重量份数比的成分组成如下：