[发明专利]一种头孢拉定的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗菌药物头孢拉定，具体涉及一种头孢拉定的制备方法。

背景技术

头孢拉定，别名：先锋瑞丁、头孢雷定、己环胺菌素、头孢环己烯、环己烯胺头孢菌素，1972年由美国施贵宝公司研制。本品为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。本品耐酸可以口服，吸收好，血浓度较高，特点是耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用。临床主要用于头孢拉定敏感细菌所致呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。

目前头孢拉定原料药的生产主要为化学合成和酶法合成。

酶法合成是采用青霉素转移酰化酶催化反应。如申请号为

200480018394.8，名称为“制备头孢拉定的方法”的专利申请公开了一种头孢拉定的制备方法，采用在酶的作用下，使7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(简称7-ADCA)与活化形式的D-二氢苯基甘氨酸反应得到头孢拉定，此方法避免了环境污染，但由于催化酶价格昂贵，而且选择性很强，且催化效果受气温、湿度、PH值等外部因素的影响很大；同时在反应中还存在产物、副产物对反应的抑制问题，使催化剂的催化性不能达到最大发挥。所以，目前酶法合成头孢拉定并不适用于工业化生产。

化学合成法一般以7-ADCA经四甲基胍(TMG)或DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)保护后，与双氢苯甘氨酸经保护后的中间体双氢苯甘氨酸邓钠盐经特戊酰氯制成的混合酸酐缩合、水解、结晶而成。

但特戊酰氯属危险化学品，易燃，遇明火、高热或与氧化剂接触，有引起燃烧爆炸的危险，受热或遇水分解放热，放出有毒的腐蚀性烟气，故双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯合成混合酸酐反应条件苛刻，反应剧烈，不易控制，很容易出现安全隐患。

申请号为200910169951.0，名称为“一种头孢拉定的合成方法”的专利申请公开了一种头孢拉定的合成方法，将双氢苯甘氨酸邓钠盐碳酰二咪唑在无水溶剂中制备成活性酰胺，再与7-ADCA反应，反应结束后进行水解和结晶，制得头孢拉定。但制备活性双氢苯甘氨酸时，所用的保护剂随反应液进入水解液，影响了头孢拉定的晶型及产品的稳定性。

发明内容

为了克服酶法及多数化学合成头孢拉定过程存在的不足，本发明公开了一种头孢拉定的制备方法。

一种头孢拉定的制备方法，包括以下步骤：

(1)缩合反应：

7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)与硅烷类保护剂在无水溶剂中反应，得第一溶液；

将活化形式的双氢苯甘氨酸溶解在无水溶剂中，降温至-10～-30℃，得第二溶液；

将所述的第一溶液与第二溶液混合进行缩合反应得到缩合液；

(2)水解、脱色、结晶：

向所述缩合液中加入纯化水，利用盐酸调节PH值至0～0.2后在0～15℃进行水解反应，水解反应得到的水解液静置分层后收集水相，所述水相经脱色、然后调节PH值至4.5～5.0结晶得到所述头孢拉定。

所述步骤(1)中的7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸与硅烷类保护剂反应的摩尔配比为1∶1.06～1.20，制备第一溶液时的反应温度为20～60℃，制备第一溶液时的反应时间为2～3小时。

所述步骤(1)的缩合反应中，7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸与活化形式的双氢苯甘氨酸的摩尔比为1∶1.1～1.8所述步骤(1)中的硅烷类保护剂为双(三甲基)硅脲(BSU)、六甲基二硅氮烷(HMDS)或三甲基氯硅烷(TMCS)。其中，BSU活性较强，但价格较贵，TMCS价格虽然便宜，但活性较差，综合考虑后，优选HMDS为硅烷类保护剂。

所述步骤(1)中的活化形式的双氢苯甘氨酸为双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐或双氢苯甘氨酸甲酯，优选为双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐。

所述步骤(1)中的无水溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMF中的至少一种，由于所述的活化形式的双氢苯甘氨酸为双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐，故所述步骤(1)中的无水溶剂优选为二氯甲烷、氯仿中的至少一种。为了获得更大的溶解性，也可加入具有较强溶解有机物能力的N-甲基乙酰胺(NMAC)，加速反应的进行，同时也可催化六甲基二硅氮烷的活性。

所述步骤(1)中的第一溶液和第二溶液所含有的无水溶剂可以相同也可以不相同，考虑到后处理方便优选采用相同的无水溶剂。