[发明专利]一种福司氟康唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体而言一种福司氟康唑的制备方法，以及一种新的制备福司氟康唑的中间体。

背景技术

福司氟康唑(fosfluconazole，式I)是氟康唑(式IV)的单磷酸酯前药，将氟康唑中的叔醇转变为磷酸酯，不仅没有引入手性中心，也增加了水溶性，从而克服了氟康唑长期以来因水溶性低所导致输液量较大的缺陷。静脉给药后在体内磷酸酯酶的作用下水解成氟康唑，发挥药理作用。福司氟康唑由美国辉端公司中央研究所开发，2004年1月15日在日本上市，用于治疗念珠菌和隐球菌所致的深部感染如真菌血症、呼吸道真菌症、真菌性腹膜炎、胃肠道真菌症、尿路真菌感染、真菌性脑膜炎。

关于福司氟康唑的合成方法在WO9728169、Organic Process Research &Development(2002)，6(2)，109-112、CN1789270、Art of Drug Synthesis(2007)，71-82等文献中进行了报道。其中Organic Process Research & Development(2002)中详细记载了福司氟康唑最早的合成路线以及针对该路线存在的问题进行改进的、适应工业化大生产的合成路线。

文献Organic Process Research & Development(2002)，6，109-112公开了如下的两条合成路线。

路线一：

路线二：

路线一中最后一步是在甲醇溶剂中通过钯碳催化加氢来脱除苄基的，反应收率为65％。由于终产物福司氟康唑在甲醇中不溶，因此路线一有如下的不足之处：催化剂中毒、终产物容易形成甲醇溶剂化物、在除去催化剂时将造成产品损失、终产物难于分离、收率低、不适合工业化生产等。

路线二仍然采用钯碳加氢来脱除苄基，不同之处在于把溶剂改为氢氧化钠水溶液，产物在氢氧化钠水溶液中可溶且稳定，在过滤除去催化剂后，福司氟康唑钠盐可以容易地通过硫酸酸化，得到福司氟康唑，反应收率为85-90％。

现有技术中在脱除苄基制备福司氟康唑时，采用的是加压氢化，反应条件相对比较苛刻；而且福司氟康唑在水和甲醇中微溶，为福司氟康唑的进一步精制和纯化增加了难度。本发明旨在提供一种新的、适合工业化生产福司氟康唑的方法。

发明内容

一方面，本发明提供了如下结构的式II化合物：

另一方面，本发明提供了式II化合物的制备方法，包括：

在C_1～4的醇溶剂和催化剂的存在下，式III化合物与甲酸铵反应，生成式II的福司氟康唑铵盐。

C_1～4的醇溶剂可以列举的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或几种，优选甲醇，最优选无水甲醇。

在本发明的一些实施方案中，甲酸铵与式III化合物的摩尔比为2～10。在优选的实施方案中，甲酸铵与式III化合物的摩尔比为3～5。

催化剂的实例包括但不限于Pd/C(或Pd的其它衍生物，例如氢氧化钯)、锌粉、Raney镍等金属催化剂。在本发明的一些实施方案中，催化剂为Pd/C。在本发明的一些实施方案中，Pd/C为5％的无水Pd/C。在本发明的一些实施方案中，Pd/C的用量为式III化合物重量的5％～30％。

在本发明的一些实施方案中，在室温或加热条件下反应。为了加速反应的进行，优选在加热条件下进行。在本发明的一些优选的实施方案中，在加热回流的条件下反应。

在本发明的一些实施方案中，在不隔绝空气的条件下进行。在本发明的一些优选的实施方案中，在隔绝空气的条件下进行。在本发明的一些优选的实施方案中，在惰性气体(例如氮气)保护的条件下进行。

再一方面，本发明还提供了一种福司氟康唑的制备方法，包括：

(1)在C_1～4的醇溶剂和催化剂的存在下，式III化合物与甲酸铵反应，生成式II的福司氟康唑铵盐；

(2)式II的福司氟康唑铵盐转变为福司氟康唑。

C_1～4的醇溶剂可以列举的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或几种，优选甲醇，最优选无水甲醇。

在本发明的一些实施方案中，甲酸铵与式III化合物的摩尔比为2～10。在优选的实施方案中，甲酸铵与式III化合物的摩尔比为3～5。