[发明专利]盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂及其制法，具体涉及一种盐酸沙格雷酯脂质体固体制剂及其制法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

盐酸沙格雷酯（Sarpogrelate hydrochloride），化学名称为：(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐，分子式C₂₄H₃₁NO₆·HCl，分子量：466.02，结构式为：

盐酸沙格雷酯为白色或类白色粉末，易溶于水、乙醇，是日本三菱公司研发的5-HT受体阻滞剂，心血管药物。1993年上市，临床用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性症状。药理作用特点为：（1）抑制血小板凝集作用；（2）抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收缩；（3）抗血栓作用；（4）血流微循环改善作用。

目前市场上的盐酸沙格雷酯制剂都是在服用30分钟后，药效达到80％以上的速释制剂，每日需服用3次，给患者带来了不便，容易遗忘吃药或不按时吃药。

中国专利CN101259112A公开了一种盐酸沙格雷酯单层渗透泵控释制剂及其制备方法；本发明按重量百分比该制剂含盐酸沙格雷酯1-40％，起促渗透作用的辅料30-90％，起控释作用的膜材料1-40％，其余为其它辅料，释药小孔孔径为0.1-2.0mm。制备方法为：将处方量的药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎过筛、混合、制软材、制粒、烘干、整粒、加润滑剂后，压的片芯。配制包衣液，进行包衣，包衣完毕后干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一侧制备一个合适的释药小孔，即得渗透泵控释片。

中国专利CN101933918A公开了一种盐酸沙格雷酯骨架型缓释制剂及制备方法；是将盐酸沙格雷酯与水溶性聚合物以及其他药物与添加剂一同混合，用直接压片或湿法制粒的制粒方法制成。

上述两专利所述的盐酸沙格雷酯药物缓释制剂都存在缺点。生产可控性不好，长期存放后制剂的缓释效果重现性不理想，并且盐酸沙格雷酯生物利用度低；因而，亟需一种新的制剂工艺与方法，而脂质体技术的应用，可以解决盐酸沙格雷酯现有制剂的这些缺点。

在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。

作为一种新型药物制剂，脂质体制剂具有以下优点：

（1）具有缓释作用：活性成分缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间，提高质量效果；

（2）增加药物的溶解性，提高制剂质量；

（3）具有靶向性：脂质体所载的药物在肝、脾网状内皮系统脏器局部维持高浓度，从而起到药物器官靶向性作用；

（4）具有对活性药物成分的保护作用。

（5）降低了药物毒性；

脂质体（Liposome）最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层都是脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和单室脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形，尺寸一般为20-50纳米；大单室脂质体的尺寸为微米数量级。

1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

简言之，脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内会被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，从而改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。