[发明专利]阿戈美拉汀脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂及其制法，具体涉及一种阿戈美拉汀脂质体固体制剂及其制法，属于药物制剂技术领域。 

背景技术

抑郁症是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。 

抑郁症至少有10%的患者可出现躁狂发作，此时应诊断为双相障碍。另外我们常说的抑郁症，其实是指临床上的重症抑郁症（major depression），人群中有16%的人在一生的某个时期会受其影响。患抑郁症除了付出严重的感情和社会代价之外，经济代价也是巨大的。据世界卫生组织统计,抑郁症已成为世界第4大疾患,预计到2020年,可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。 

阿戈美拉汀，一种新型的抗抑郁药，为褪黑激素受体激动剂和5-羟色胺（5-HT）2C受体拮抗剂，是首个褪黑素类抗抑郁药，其为抑郁症治疗领域新的突破，疗效好、副作用小。 

阿戈美拉汀（Agomelatine）为白色或类白色结晶性粉末，化学名称为：N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，分子式C₁₅H₁₇NO₂，分子量：243.3，结构式为： 

阿戈美拉汀在四氢呋喃、乙醇、醋酐和甲醇中易溶，在冰醋酸、乙腈、乙酸乙酯和丙酮中溶解，在二氯甲烷中微溶，在甲苯中极微溶解，在0.1mol/L盐酸溶液、1mol/L盐酸溶液、1mol/L氢氧化钠、水和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中几乎不溶。增加药物溶出的方法有很多（固体分散体技术、纳米技术、辅料加入表面活性剂方法、超微粉技术、微粉化技术等等），但值得注意的是通过口服途径给药的阿戈美拉汀在人体内的生物利用度低，并且在同一个体内以及在不同个体之间的生物差异性相当大。因此，选择合适的方法制备出溶出度合格的均一释放制剂，需要科研人员通过创造性的研究。 

欧洲专利说明书EP0447285和EP1564202中已经描述了阿戈美拉汀、其制备和在治疗中的用途。WO2007116136A1公开了一种用于制造治疗广泛性焦虑症的药物的药物组合物，该药物组合物包含阿戈美拉汀或其水合物、晶体形式和可药用酸或碱的加成盐中 的一种，和可药用赋形剂。专利CN101991559A公开了一种阿戈美拉汀胶囊药物组合物制剂及其制备方法；其特征在于制成1000粒的配方组成如下：阿戈美拉汀15-30g、甘露醇70-140g、微粉硅胶0.5-1g、10%预胶化淀粉溶液适量。CN102218050公开一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由原料阿戈美拉汀和辅料组成，其中原料阿戈美拉汀是微粉化的阿戈美拉汀。 

CN1287780C公开了包含阿戈美拉汀的可在口中分散的药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀，和由干燥的乳糖颗粒状淀粉所组成的颗粒，其中乳糖、淀粉的比为90/10至25/75。CN1981752公开了阿戈美拉汀的包衣的固体可在口中分散的药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀和使得可获得可在口中分散的制剂的赋形剂的中心核或中心层。以上两个专利都是采用主要是采用直接压片方法制备口腔崩解片，这种口腔崩解片可能提高阿戈美拉汀在人体的生物利用度，但是要在口腔中直接崩解释放，有可能导致药物的不良口感，降低患者适应性。 

CN101152143公开了包含阿戈美拉汀，和药学上可以接受的非离子型亲水表面活性剂，并与一种或多种药物赋形剂相结合的固体药物组合物。在研究过程中我们发现，这类非离子型亲水表面活性剂，价格较为昂贵，而且一般药用级别的产品均来自国外，不易购得。 

中国CN101919800A、CN101836966A公开了包含阿戈美拉汀口腔崩解片或分散片，上述专利文献是按照口腔崩解片或分散片的质量要求进行制备制剂，但抑郁症不属于急症，不需要采用口腔崩解片或分散片这种造价昂贵的剂型。中国专利CN101048791A公开了阿戈美拉汀药物组合物及其工艺，该专利中将阿戈美拉汀过100目筛后与药用辅料混合制备成口服制剂，说明书中通过有关物质和溶出度的研究，确定制剂处方，但并没有公开溶出度的检测方法，该溶出度结果有待商榷。