[发明专利]一种五元杂环修饰的4′-螺环核苷化合物及在抗病毒中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类由4′，5′-双键核苷与含多官能团的1，3-偶极体经1，3-偶极环加成反应合成的结构多样化的五元杂环修饰的4′-螺环核苷化合物，由于该类化合物具有特殊的生理活性及生物功能，因而可以在抗病毒中得到应用。

背景技术

病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。据统计，约60％～65％流行性传染病是由病毒感染引起的，如乙/丙型肝炎、艾滋病、手足口病、巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染等已严重威胁着人们的健康和生命。

核苷类化合物在抗病毒药物中占有相当重要的地位。在目前已上市的以及应用于临床的抗病毒药物中，核苷类化合物占了相当大的比例。核苷类抗病毒药物的作用机制是阻断病毒核酸的合成。对核苷(酸)的糖环部分或者碱基进行修饰所得到的核苷(酸)类似物能够代替病毒正常的核酸前体或者抑制核酸合成酶，使病毒无法合成核酸，从而终止病毒DNA链的延长，对病毒产生抑制的作用。

核苷的构象是被酶系所识别的关键因素。通过在核苷中引入不同的环状结构，利用空间位阻和电子效应，将核苷“锁定”于某个特定构象或者某些优势构象，合成构象限制核苷。研究已表明，通过构象限制策略合成酶系所需的核苷类似物是发现新的抗病毒药物的有效方法。目前，已有数百个构象限制核苷被合成出来，其中很多显示出了不同的抗病毒活性[C.Zhou，J.Chattopadhyaya，Curr.Opin.Drug.Discov.Devel.2009，12，876]。通常这种特殊结构的核苷对其本身的构象有一定的限定和调节作用，因而在与各种生物酶之间的相互作用具有较高的特异选择性。

4′-螺环核苷是一类新型构象限制核苷，4′-位的螺环可以通过空阻效应及对核苷糖基的C4′-C5′键旋转的控制对核苷糖环构象限制，同时用体积较大螺环占领DNA/RNA结构中核苷4′-位下面的空穴，避免DNA和RNA片段非键合作用的立体叠加和自由基引发的核苷降解，因而4′-螺环核苷在研究构象限制核苷的代谢及与靶酶相互作用中具有十分重要的意义。[(a)Dong，S.；Paquette，L.A.J.Org.Chem.2005，70，1580.(b)Hortung，R.；Paquette，L.A.J.Org.Chem.2005，70，1597-1604.(c)Paquette，L.A.；Dong，S.J.Org.Chem.2005，70，5655.(d)Paquette，L.A.Aust.J.Chem.2004，57，7，and references cited therein；]。同时，4′-位取代的核苷已被证明能够通过其电子效应降低3′-羟基的亲核性和改变呋喃糖环构象使得其3′-羟基不能够与聚合酶的活性位点结合，从而阻止病毒DNA链增长[Smith，D.B.；Kalaynov，G.；Sund，C.；Winqvist，A.；Pinho，P.；Maltseva，T.；Morisson，V.；Rajyaguru，S.；LePogam，S.；Najera，I.；Benkenstock，K.；Zhou，X-X.；Maag，H.；Cammack，N.；Martin，J.A.；Swallow，S.；Gunnar Johansson，N.；Klumpp，K.；Smith，M.J.Med.Chem.2009，52，219.]。本课题组曾运用1，5-自由基转移反应也成功地合成出了结构新颖的4′-螺环修饰核苷(S.F.Dang，J.B.Sun，X.X.Xu，P.Wang and J.C.Wu Chem.Res.Chinese Universitiy，2008，24473.)。此外，Paquette课题组通过先合成含有螺环的糖环，再与不同的碱基偶联的方法，得到了三种类型的4′-螺环核苷：4′-O-4′螺环修饰核苷、4′-C取代O的螺环修饰核苷、4′-S取代O的螺环修饰核苷。但是已报道的4′-螺环核苷的合成方法存在路线长，立体选择性差以及不易多样化等缺点，因而开发一个可以快速高选择性并可以多样化合成4′-螺环核苷的方法对于新型构象限制核苷的进一步发展和应用具有重要意义。